O valproato é teratogênico em humanos, aumentando o risco de malformações especialmente quando usado durante o primeiro trimestre de gestação. O risco também está relacionado à dose de AVP utilizada (aumenta com doses superiores a 1.000 mg/dia e com concentrações séricas acima de 70 mg/mL). Seu uso na gestação está relacionado a defeitos em ossos, membros, pele, cabeça, pescoço e músculos do bebê. A incidência de anomalias no tubo neural em bebês de mães que tomaram AVP no primeiro trimestre é maior. Foi estimado um risco de 1 a 5% para a ocorrência de espinha bífida e meningomielocele lombar, o que representa um risco de 1 em 20 para defeitos de fechamento do tubo neural para bebês com exposição intrauterina, comparado a 1 em 1.500 para aqueles não expostos. O risco de defeitos do tubo neural pode ser reduzido com suplementos diários de ácido fólico. Todas as mulheres com potencial para engravidar que usam esse medicamento deveriam receber suplementos de ácido fólico. Outras malformações relatadas são fendas labiopalatinas e hipospádia.¹ Também foi observada a síndrome do valproato fetal, que inclui anomalias craniofaciais, esqueléticas e do trato respiratório, atraso neurodesenvolvimental, meningomielocele, sofrimento perinatal e comportamento neonatal atípico. Por esses motivos, seu uso está contraindicado na gestação. É importante, ainda, assegurar que a mulher esteja usando um método anticoncepcional adequado durante todo o período de tratamento com valproato, em razão de seu risco de teratogenicidade (especialmente espinha bífida). Categoria D da FDA.

Essa substância é excretada em baixa concentração no leite materno, de 1 a 10% das concentrações séricas, e não parece ser nociva ao bebê. A American Academy of Pediatrics considera o valproato compatível com a amamentação.

Sua hepatotoxicidade é aumentada principalmente em crianças com menos de 2 anos e que estejam utilizando outros anticonvulsivantes (não há indicação psiquiátrica razoável para usar valproato antes dos 2 anos de idade). Existem também evidências de hiperexcitabilidade e disfunção neurológica no desenvolvimento neuropsicomotor associadas ao uso de valproato. A administração de formulações de liberação prolongada é contraindicada em crianças menores de 10 anos.

A dose inicial habitual recomendada para o tratamento de convulsões em crianças é de 10 a 15 mg/kg/dia, dividida em 2 ou 3 tomadas; deve-se ir aumentando em 5 a 10 mg/kg/dia a intervalos semanais, até que concentrações terapêuticas sejam atingidas, com doses de manutenção entre 30 e 60 mg/kg/dia, fracionadas em 2 ou 3 administrações.

Em idosos, conforme as doses são elevadas, a fração de valproato não ligado a proteínas aumenta, e a depuração diminui, intensificando as concentrações plasmáticas. Os efeitos colaterais devem ser monitorados de forma minuciosa, e as dosagens séricas do fármaco devem ser realizadas com frequência.

A hepatotoxicidade é claramente dependente da idade: seu risco é de fato significativamente maior (1:600-1:800) em crianças com idade inferior a 2 anos, sobretudo se sofrerem de epilepsia grave ou outras doenças neurológicas. A hepatotoxicidade geralmente ocorre nos primeiros 6 meses após o início do tratamento com AVP. Testes de função hepática podem ser realizados antes do início da terapia, mas muitas vezes essas avaliações não são úteis porque as anormalidades das enzimas hepáticas nem sempre precedem o início da hepatotoxicidade. O AVP é contraindicado em todas as condições que exponham maior risco de hepatotoxicidade, em particular no caso de coexistência de distúrbios metabólicos, incluindo β-oxidação ou comprometimento do ciclo da ureia, e doenças mitocondriais, como síndrome de Leigh, encefalopatia mitocondrial, lactacidose e episódios semelhantes a AVC, síndrome de Alpers-Huttenlocher, espectro de ataxia-neuropatia, epilepsia mioclônica, miopatia e ataxia sensorial e epilepsia mioclônica com fibras vermelhas irregulares. As características clínicas da toxicidade hepática incluem apatia, sonolência ou estado mental alterado, anorexia, vômitos, icterícia e possivelmente piora das convulsões, sobretudo durante o estado febril. Os sinais típicos de encefalopatia hiperamonêmica induzida por AVP, que raramente podem ser fatais, são comprometimento agudo da consciência, confusão, sonolência ou letargia, sintomas ou sinais neurológicos focais ou bilaterais, bem como piora das convulsões. O quadro clínico pode evoluir para ataxia grave, estupor e coma. Alterações neurocomportamentais podem ser erroneamente atribuídas a efeitos pós-ictais, transtornos mentais ou estado de mal epilético não convulsivo, levando a um aumento inapropriado das dosagens de AVP. O estado hiperamonêmico também pode ser alcançado com a administração IV de valproato. Caso o quadro clínico levante a suspeita de defeito enzimático no ciclo da ureia, a triagem metabólica deve ser realizada antes do início do tratamento com AVP.

Considerar ajuste de dose. Relatos de nefrite.

É considerado relativamente seguro.

Aristides Volpato Cordioli

Carolina Benedetto Gallois

Ives Cavalcante Passos