A clozapina é um composto heterocíclico do grupo das dibenzodiazepinas, sendo considerada um APA devido ao seu perfil clínico e neuroquímico. Embora tenha atividade antipsicótica, não produz ECEs significativos em humanos (o que é um efeito direto do bloqueio D2 no sistema nigroestriatal). Tem baixa afinidade pelos receptores D2 (ocupa-os somente entre 40 e 50%), o que resulta em aumento na razão do bloqueio D1/D2. Bloqueia também outros receptores (como D1, D3, D4, colinérgicos e serotonérgicos, em especial 5-HT2A e 5-HT2C), demonstrando um perfil de ação diferente dos demais APs (que bloqueiam principalmente receptores D2).

Níveis elevados de D4 foram encontrados no córtex frontal, na região mesencefálica, na amígdala e no bulbo, em contraposição a níveis muito baixos detectados nos gânglios da base (onde supostamente se originam ECEs), explicando, desse modo, a aparente não ocorrência de discinesia tardia, rigidez muscular e acinesia durante o tratamento com clozapina. A clozapina tem atividade anticolinérgica e antiadrenérgica.

Doses superiores a 450 mg/dia envolvem risco aumentado de reações adversas, particularmente de convulsões, cuja ocorrência é dose-dependente e aumenta 0,7% a cada 100 mg. Poucos pacientes necessitam de doses superiores a 650 mg/dia. Na presença de convulsões, deve-se administrar concomitantemente um anticonvulsivante (de preferência AVP), que pode ser usado de modo profilático quando empregadas doses superiores a 550 mg/dia.

Apresenta meia-vida de eliminação de 10 a 17 horas, e sua absorção não é afetada pela ingestão de alimentos. O pico plasmático é atingido em 1 a 3 horas, podendo levar mais de 10 dias para alcançar a estabilização da concentração sérica. Existe uma relação linear entre a dose oral de clozapina na faixa de 25 a 800 mg/dia e sua concentração plasmática. Liga-se em 92 a 95% às proteínas plasmáticas. É metabolizada no fígado, provavelmente pela isoenzima CYP1A2, e, em menor grau, pelas isoenzimas 2D6 e 3A4, em norclozapina.

A clozapina vem sendo utilizada principalmente no tratamento da esquizofrenia refratária. Existem inúmeras evidências de sua superioridade em relação a outros APs. Em 2009, uma metanálise da Cochrane, incluindo 3.950 indivíduos, demonstrou superioridade da clozapina em relação aos APTs em quatro aspectos: sintomas da esquizofrenia, ocorrência de recaída, ECEs e grau de satisfação dos pacientes. A maioria dos estudos incluídos envolvia clorpromazina ou haloperidol.¹

A superioridade da clozapina em relação a outros APSGs foi confirmada por uma metanálise publicada em 2013 que comparou 15 APs no tratamento da esquizofrenia. A clozapina teve melhor desempenho em relação à eficácia, mas não foi melhor em relação a diferentes efeitos colaterais e à descontinuação em comparação às outras substâncias.²

Também foi verificada a superioridade da clozapina em relação a outros APs no controle de comportamento agressivo e suicida não apenas na esquizofrenia, mas em outros transtornos com psicose e em outros transtornos psiquiátricos e/ou transtornos orgânicos.³

A clozapina tem sido usada para tratar a agitação e sintomas psicóticos em pacientes com transtornos neurocognitivos maiores, especialmente quando decorrentes da DP, em razão de não piorar os distúrbios de movimento.⁴ A clozapina é também indicada no manejo da discinesia tardia provocada por outros APs.⁵ Com boas evidências de eficácia, estudos recentes mostram que a clozapina é também indicada a pacientes com TB grave refratário a outros medicamentos.⁶ Pacientes com tumores produtores de prolactina e que necessitam de APs devem ser medicados com clozapina, uma vez que ela não provoca hiperprolactinemia. Em razão de raramente provocar ECEs, é uma opção para pacientes que apresentam tais efeitos com outros APs.

Seu uso é limitado apenas pelo risco de agranulocitose, um efeito colateral grave, porém raro, demandando, no entanto, realização periódica de exames de rotina. Especialmente nos primeiros 6 meses, o uso de clozapina está associado a risco de leucopenia (3%) e agranulocitose (1%), que eventualmente podem ser fatais. No entanto, em uma metanálise de sete estudos que incluíram mais de 31.000 pacientes que foram tratados com clozapina e acompanhados por até 2 anos, a incidência cumulativa de neutropenia grave após 12 meses de tratamento diminuiu para um nível quase insignificante de 0,3 a 0,4 casos por 100 pessoas-ano de exposição.⁷

Aristides Volpato Cordioli

Carolina Benedetto Gallois

Ives Cavalcante Passos