Nomes comerciais:

• Referência: Depakene® (Abbott)
• Similar: Epilenil (Biolab); Lavie (Prati Donaduzzi); Valpakine (Sanofi); Vodsso (Abbot)
• Genérico: Valproato de sódio (Abbott; Hipolabor; Prati Donaduzzi)
  

Apresentações:

• Comprimido revestido de liberação entérica de 300 mg – Embalagem com:
  • 25 cp: Depakene®; Prati Donaduzzi; Abbott
  • 30 cp: Prati Donaduzzi
  • 300* cp: Prati Donaduzzi

• Comprimido revestido de liberação entérica de 500 mg – Embalagem com:
  • 30 cps: Prati Donaduzzi
  • 50 cps: Depakene®; Epilenil; Vodsso; Abbott; Prati Donaduzzi
    
  • 300* cps: Prati Donaduzzi

• Comprimido revestido de liberação prolongada de 300 mg – Embalagem com:
  • 10 cp: Torval® CR
  • 30 cp: Torval® CR
  • 60 cp: Torval® CR
  • 90 cp: Torval® CR

• Comprimido revestido de liberação prolongada de 500 mg – Embalagem com:
  • 10 cp: Torval® CR
  • 30 cp: Torval® CR
  • 60 cp: Torval® CR
  • 90 cp: Torval® CR
    

• Xarope de 50 mg/mL – Frascos com:
  • 100 mL: Depakene®; Lavie; Vodsso; Abbott; Hipolabor; Prati Donaduzzi 

• Solução oral de 200 mg/mL – Frasco com:
  • 40 mL: Valpakine

*Embalagem hospitalar

• Apresentações combinadas: Valproato de sódio + Ácido valpróico (Torval® CR [Torrent])

_{Nota: Informações sobre nomes comerciais e apresentações atualizadas em abril de 2021.*}

Classe

• Nomenclatura baseada na neurociência: ainda a ser determinada
• Anticonvulsivante, estabilizador do humor, profilaxia de enxaqueca, modulador dos canais de sódio sensíveis a voltagem

Comumente prescrito para

(em negrito, as aprovações da FDA)

• Mania aguda (divalproex) e episódios mistos (divalproex, divalproex ER, ácido valproico de liberação retardada)
• Convulsões parciais complexas que ocorrem isoladamente ou em associação com outros tipos de convulsões (monoterapia e adjuvante)
• Crises de ausência simples e complexas (monoterapia e adjuvante)
• Convulsões de múltiplos tipos, incluindo crises de ausência (adjuvante)
• Profilaxia de enxaqueca (divalproex, divalproex ER, ácido valproico de liberação retardada)
• Tratamento de manutenção de transtorno bipolar
• Depressão bipolar
• Psicose, esquizofrenia (adjuvante)

Principais sintomas-alvo

• Humor instável
• Ocorrência de enxaqueca
• Incidência de convulsões parciais complexas

Como a substância atua

• Bloqueia os canais de sódio sensíveis a voltagem por meio de um mecanismo desconhecido
• Aumenta as concentrações cerebrais do ácido gama-aminobutírico (GABA) por meio de um mecanismo desconhecido

Tempo para início da ação

• Para mania aguda, devem ocorrer efeitos dentro de poucos dias, dependendo da formulação da substância
• Pode levar várias semanas ou meses para otimizar um efeito na estabilização do humor
• Também deve reduzir convulsões e melhorar enxaqueca em poucas semanas

Se funcionar

• O objetivo do tratamento é a completa remissão dos sintomas (p. ex., mania, convulsões, enxaqueca)
• Continuar o tratamento até que todos os sintomas tenham desaparecido ou até que a melhora seja estável, e então continuar o tratamento por tempo indefinido enquanto a melhora persistir
• Continuar o tratamento por tempo indefinido para evitar recorrência de mania, depressão, convulsões e cefaleias

Se não funcionar

Para transtorno bipolar

• Muitos pacientes têm apenas uma resposta parcial, em que alguns sintomas são melhorados, mas outros persistem ou continuam a oscilar, sem estabilização do humor
• Outros pacientes podem ser não respondedores, sendo algumas vezes chamados de resistentes ou refratários ao tratamento
• Considerar a verificação do nível plasmático da substância, aumento da dose, troca por outro agente ou adição de um agente de potencialização apropriado
• Considerar o acréscimo de psicoterapia
• Considerar a falta de adesão ao tratamento e aconselhar o paciente
• Trocar por outro estabilizador do humor com menos efeitos colaterais
• Considerar avaliação para outro diagnóstico ou para uma condição comórbida (p. ex., doença clínica, abuso de substância, etc.)

Melhores combinações de potencialização para resposta parcial ou resistência ao tratamento

• Lítio
• Antipsicóticos atípicos (especialmente risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e aripiprazol)
• Lamotrigina (com cautela e na metade da dose na presença de valproato, porque ele pode dobrar os níveis de lamotrigina)
• Antidepressivos (com cautela, porque eles podem desestabilizar o humor em alguns pacientes, incluindo indução de ciclagem rápida ou ideação suicida; em particular, considerar bupropiona; também ISRSs, IRSNs, outros; em geral, evitar ADTs, IMAOs)

Variação típica da dosagem

• Mania: 1.200 a 1.500 mg/dia
• Enxaqueca: 500 a 1.000 mg/dia
• Epilepsia: 10 a 60 mg/kg por dia

Como dosar

• A dose inicial típica para mania ou epilepsia é de 15 mg/kg em 2 doses divididas (1 vez por dia para valproato de liberação prolongada)
• Mania aguda (adultos): dose inicial de 1.000 mg/dia; aumentar a dose rapidamente; dose máxima geralmente de 60 mg/kg por dia
• Para mania menos aguda, pode-se começar com 250 a 500 mg no primeiro dia e depois titular de modo crescente conforme tolerado
• Enxaqueca (adultos): dose inicial de 500 mg/dia; dose máxima recomendada de 1.000 mg/dia
• Epilepsia (adultos): dose inicial de 10 a 15 mg/kg por dia; aumentar de 5 a 10 mg/kg por semana; dose máxima geralmente de 60 mg/kg por dia

Dicas para dosagem

• Carga oral de 20 a 30 mg/kg por dia pode reduzir o início da ação para 5 dias ou menos e ser especialmente útil para o tratamento de mania aguda em contextos hospitalares
• Dada a meia-vida do valproato de liberação imediata, a dosagem diária de 2 vezes ao dia é provavelmente o ideal
• O valproato de liberação prolongada pode ser dado 1 vez por dia
• Entretanto, o valproato de liberação prolongada tem apenas 80% da biodisponibilidade do valproato de liberação imediata, produzindo níveis plasmáticos da substância 10 a 20% mais baixos em comparação a este último
• Assim, o valproato de liberação prolongada é dosado aproximadamente 8 a 20% mais alto quando os pacientes são convertidos para a formulação ER
• Divalproato de sódio é um composto entérico revestido e estável contendo ácido valproico e valproato de sódio
• A formulação de divalproex de liberação imediata reduz os efeitos colaterais gastrintestinais
• O divalproex ER melhora os efeitos colaterais gastrintestinais e a alopecia em comparação ao divalproex de liberação imediata ou valproato genérico
• A amida do ácido valproico está disponível na Europa (valpromida)
• Níveis plasmáticos da substância > 45 µg/mL podem ser necessários para efeitos antimaníacos ou ações anticonvulsivantes
• Níveis plasmáticos da substância de até 100 µg/mL são geralmente bem tolerados
• Níveis plasmáticos da substância de até 125 µg/mL podem ser necessários em alguns pacientes agudamente maníacos
• As dosagens para atingir níveis plasmáticos terapêuticos variam muito, frequentemente entre 750 a 3.000 mg/dia

Overdose

• Foram relatadas mortes; coma, inquietação, alucinações, sedação, bloqueio cardíaco

Uso prolongado

• Requer testes regulares da função hepática e contagem das plaquetas

Formação de hábito

• Não

Como interromper

• Reduzir a dose gradualmente; poderá ser necessário ajustar a dosagem de medicações concomitantes conforme o valproato é descontinuado
• Os pacientes podem ter crise convulsiva durante a retirada, especialmente se for abrupta
• A descontinuação rápida aumenta o risco de recaída no transtorno bipolar
• Sintomas de descontinuação são incomuns

Farmacocinética

• Meia-vida média terminal de 9 a 16 horas
• Metabolizado primariamente pelo fígado, cerca de 25% dependente do sistema CYP450 (CYP450 2C9 e 2C19)
• Inibe CYP450 2C9
• Alimentos retardam o ritmo, mas não a extensão da absorção

 Mecanismos de interações medicamentosas

• A dose de lamotrigina deve ser reduzida em talvez 50% se for utilizada com valproato, já que o valproato inibe o metabolismo da lamotrigina e eleva seus níveis plasmáticos, teoricamente aumentando o risco de erupção cutânea
• Os níveis plasmáticos de valproato podem ser reduzidos por carbamazepina, fenitoína, etossuximida, fenobarbital, rifampicina
• Aspirina pode inibir o metabolismo de valproato e aumentar seus níveis plasmáticos
• Os níveis plasmáticos de valproato também podem ser aumentados por felbamato, clorpromazina, fluoxetina, fluvoxamina, topiramato, cimetidina, eritromicina e ibuprofeno
• O valproato inibe o metabolismo de etossuximida, fenobarbital e fenitoína, podendo assim aumentar seus níveis plasmáticos
• Não há interações farmacocinéticas prováveis de valproato com lítio ou antipsicóticos atípicos
• O uso de valproato com clonazepam pode causar estado de ausência
• Há relatos de hiperamonemia com ou sem encefalopatia em pacientes que tomavam topiramato combinado com valproato, embora isso não se deva a uma interação farmacocinética; em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável, vômitos ou alterações no estado mental, deve ser medido o nível de amônia

Outras advertências/precauções

• Estar alerta aos seguintes sintomas de hepatotoxicidade que requerem atenção imediata: mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vômitos, pele e olhos amarelados
• Estar alerta aos seguintes sintomas de pancreatite que requerem atenção imediata: dor abdominal, náusea, vômitos, anorexia
• Efeitos teratogênicos no desenvolvimento fetal, como defeitos no tubo neural, podem ocorrer com o uso de valproato
• A sonolência pode ser mais comum em idosos e estar associada a desidratação, ingesta nutricional reduzida e perda de peso, requerendo aumentos mais lentos da dosagem, doses mais baixas e monitoramento da ingestão de líquidos e nutrientes
• Não é recomendado o uso em pacientes com trombocitopenia; pacientes devem relatar equimoses ou sangramento
• Avaliar para distúrbios do ciclo da ureia, pois encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, foi associada à administração de valproato nesses distúrbios incomuns; distúrbios no ciclo da ureia, como deficiência de ornitina transcarbamilase, estão associados a encefalopatia inexplicável, retardo mental, amônia plasmática elevada, vômitos cíclicos e letargia
• O valproato está associado a uma condição cutânea rara, mas grave, conhecida como reação a substâncias com eosinofilia (DRESS). A DRESS pode começar como uma erupção cutânea, mas progredir para outras partes do corpo, e pode incluir sintomas como febre, linfonodos inchados, inflamação dos órgãos e um aumento nos leucócitos conhecido como eosinofilia. Em alguns casos, ela pode levar à morte
• Alertar pacientes e seus cuidadores sobre a possibilidade de ativação de ideação suicida e aconselhá-los a relatar esses sintomas imediatamente

Não usar

• Se o paciente tiver pancreatite
• Se o paciente tiver doença hepática séria
• Se o paciente tiver distúrbio no ciclo da ureia
• Se houver uma alergia comprovada a ácido valproico, valproato ou divalproex

Potenciais vantagens

• Fase maníaca de transtorno bipolar
• Funciona bem em combinação com lítio e/ou antipsicóticos atípicos
• Pacientes para quem é aconselhável monitoramento medicamentoso terapêutico

Potenciais desvantagens

• Fase depressiva de transtorno bipolar
• Pacientes que não toleram sedação ou ganho de peso
• Múltiplas interações medicamentosas
• Múltiplos riscos de efeitos colaterais
• Pacientes gestantes

 Para transtorno bipolar

• O valproato é uma opção de tratamento de primeira linha que pode ser melhor para pacientes com estados mistos de transtorno bipolar ou pacientes com transtorno bipolar de ciclagem rápida
• Parece ser mais efetivo no tratamento de episódios maníacos do que episódios depressivos em transtorno bipolar (trata melhor “de cima para baixo” do que “de baixo para cima”)
• Também pode ser mais efetivo na prevenção de episódios maníacos do que na prevenção de episódios depressivos (estabiliza melhor “de cima para baixo” do que “de baixo para cima”)
• Apenas um terço dos pacientes bipolares experimenta alívio adequado com monoterapia, portanto a maioria necessita de múltiplas medicações para melhor controle
• É útil em combinação com antipsicóticos atípicos e/ou lítio para mania aguda
• Também pode ser útil para transtorno bipolar em combinação com lamotrigina, mas a dose desta deve ser reduzida pela metade quando combinada com valproato
• A utilidade para transtorno bipolar em combinação com anticonvulsivantes diferentes de lamotrigina não está bem demonstrada; tais combinações podem ser caras e ineficazes ou até mesmo irracionais
• Pode ser útil como adjunto de antipsicóticos atípicos para início rápido da ação em esquizofrenia
• É utilizado para tratar agressão, agitação e impulsividade não somente em transtorno bipolar e esquizofrenia, mas também em muitos outros transtornos, incluindo demência, transtornos da personalidade e lesão cerebral
• Pacientes com mania aguda tendem a tolerar melhor os efeitos colaterais do que aqueles com hipomania ou depressão
• Multivitaminas fortificadas com zinco e selênio podem ajudar a reduzir a alopecia
• A associação de valproato com ovários policísticos é controversa e pode estar relacionada a ganho de peso, obesidade ou epilepsia
• No entanto, é aconselhável cautela na administração de valproato a mulheres em idade reprodutiva, especialmente as pacientes bipolares adolescentes, e monitorar cuidadosamente o peso, a condição endócrina e o tamanho e a função ovariana
• Mulheres em idade reprodutiva que são ou provavelmente se tornarão sexualmente ativas, devem ser informadas sobre o risco de danos ao feto, e monitorar a condição contraceptiva
• A associação de valproato com massa óssea reduzida é controversa e pode estar relacionada aos níveis de atividade, exposição à luz solar e epilepsia, podendo ser prevenida pela suplementação de vitamina D 2.000 IU/dia e cálcio 600 a 1.000 mg/dia
• A nova cápsula de liberação retardada de ácido valproico pode ser mais fácil de engolir do que outras formulações
• Um pró-fármaco do ácido valproico, a valpromida, está disponível em vários países europeus
• Embora a valpromida seja rapidamente transformada em ácido valproico, ela apresenta características únicas que podem afetar as interações medicamentosas
• Em particular, a valpromida é um inibidor potente da hipóxido hidrolase microssomal hepática e assim causa aumentos clinicamente significativos nos níveis plasmáticos de carbamazepina-10, 11-epóxido (o metabólito ativo da carbamazepina)