• Referência: Leponex® (Mylan)
• Similar: Okótico (Supera); Pinazan (Cristália); Xynaz (Zydus)
• Genérico: Clozapina (Cristália)
  

Apresentações:

• Comprimido de 25 mg – Embalagem com:
  • 20 cp: Leponex®
  • 30 cp: Okótico; Pinazan; Xynaz
  • 200 cp: Pinazan; Cristália
• Comprimido de 100 mg – Embalagem com:
  • 30 cp: Leponex®; Okótico; Pinazan; Xynaz
    
  • 450 cp: Cristália

_{Nota: Informações sobre nomes comerciais e apresentações atualizadas em abril de 2021.*}

Classe

• Nomenclatura baseada na neurociência: antagonista de receptores de dopamina, serotonina e norepinefrina (ARDSN)
• Antipsicótico atípico (antagonista da serotonina-dopamina, antipsicótico de segunda geração; também um estabilizador do humor)

Comumente prescrita para

(em negrito, as aprovações da FDA)

• Esquizofrenia resistente ao tratamento
• Redução no risco de comportamento suicida recorrente em pacientes com esquizofrenia ou transtorno esquizoafetivo
• Transtorno bipolar resistente ao tratamento
• Pacientes agressivos e violentos com psicose e outros transtornos cerebrais não responsivos a outros tratamentos

Principais sintomas-alvo

• Sintomas positivos de psicose
• Sintomas negativos de psicose
• Sintomas cognitivos
• Sintomas afetivos
• Comportamento suicida
• Violência e agressão

Como a substância atua

• Bloqueia os receptores de dopamina 2, reduzindo os sintomas positivos de psicose e estabilizando os sintomas afetivos
• Bloqueia os receptores de serotonina 2A, causando aumento da liberação de dopamina em determinadas regiões do cérebro e, assim, reduzindo efeitos colaterais motores e possivelmente melhorando sintomas cognitivos e afetivos
• Interações em uma miríade de outros receptores de neurotransmissores podem contribuir com a eficácia da clozapina
• Especificamente, interações nos receptores 5HT2C e 5HT1A podem contribuir com a eficácia para sintomas cognitivos e afetivos em alguns pacientes
• O mecanismo da eficácia para pacientes psicóticos que não respondem a antipsicóticos convencionais é desconhecido

Tempo para início da ação

• A probabilidade da resposta depende do atingimento de níveis plasmáticos de no mínimo 350 ng/mL
• O tempo médio para resposta depois de atingir níveis plasmáticos terapêuticos (350 ng/mL) é de aproximadamente 3 semanas
• Se não houver resposta depois de 3 semanas de níveis plasmáticos terapêuticos, verificá-los novamente e continuar a titulação

Se funcionar

• Na esquizofrenia refratária estritamente definida, 50 a 60% dos pacientes responderão à clozapina
• A taxa de resposta a outro antipsicótico atípico na população de pacientes refratários varia de 0 a 9%
• Pode melhorar os sintomas negativos, além dos sintomas agressivos, cognitivos e afetivos na esquizofrenia
• A maioria dos pacientes esquizofrênicos não tem remissão total dos sintomas, mas uma redução de aproximadamente um terço
• Muitos pacientes com transtorno bipolar e outros transtornos, como psicóticos, agressivos, violentos, impulsivos ou outros tipos de transtornos comportamentais podem responder à clozapina quando outros agentes tiverem falhado
• Talvez de 5 a 10% dos pacientes esquizofrênicos consigam experimentar uma melhora global superior a 50 a 60%, especialmente quando recebem tratamento estável por mais de 1 ano
• Tais pacientes são considerados super-respondedores ou “awakeners”, já que podem ficar suficientemente bem para obter emprego, viver de maneira independente e manter relações de longa duração; os super-respondedores são relatados de modo informal mais frequentemente com clozapina do que com alguns outros antipsicóticos
• O tratamento pode não apenas reduzir mania, mas também previne recorrência de mania em transtorno bipolar

Se não funcionar

• Obter os níveis plasmáticos de clozapina e continuar a titulação
• Níveis acima de 700 ng/mL geralmente não são bem tolerados
• Nenhuma evidência apoia dosagem que resulta em níveis plasmáticos acima de 1.000 ng/mL
• Alguns pacientes podem responder melhor com a troca por um antipsicótico convencional
• Alguns pacientes podem precisar de potencialização com um antipsicótico convencional ou com um antipsicótico atípico (especialmente risperidona ou amissulprida), mas esses são os mais refratários de todos os pacientes psicóticos, e tal tratamento pode ser caro
• Considerar potencialização com valproato ou lamotrigina
• Considerar a não adesão e trocar por outro antipsicótico com menos efeitos colaterais ou por um antipsicótico que possa ser dado por injeção depot
• Considerar o início de reabilitação e psicoterapia, como a remediação cognitiva
• Considerar a presença de abuso de substância concomitante

Melhores combinações de potencialização para resposta parcial ou resistência ao tratamento

• Ácido valproico (valproato, divalproex, divalproex ER)
• Lamotrigina
• Antipsicóticos convencionais
• Benzodiazepínicos
• Lítio

Variação típica da dose

• Depende dos níveis plasmáticos; o limiar para resposta é um nível plasmático de 350 ng/mL

Como dosar

• Dose inicial de 25 mg à noite; aumentar 25 a 50 mg/dia a cada 48 a 72 horas conforme tolerado
• Obter o nível plasmático de vale com 200 mg na hora de dormir
• O limiar para resposta é 350 ng/mL
• Níveis acima de 700 ng/mL frequentemente não são bem tolerados
• Sem evidências que apoiam dosagem que resulte em níveis plasmáticos acima de 1.000 ng/mL
• Doses acima de 500 mg por dia podem requerer divisão da dose
• Ver também a seção A arte da troca, depois da seção Dicas

Dicas para dosagem

• Devido ao esquema de monitoramento, as prescrições costumam ser dadas 1 semana por vez durante os primeiros 6 meses, depois a cada 2 semanas para os meses de 6 a 12, e depois mensalmente após 12 meses
• A meia-vida plasmática sugere administração 2 vezes ao dia, mas, na prática, pode ser dada 1 vez por dia, à noite
• Antes de iniciar o tratamento com clozapina, a contagem de neutrófilos absoluta basal (CAN) deve ser no mínimo 1.500/µL para a população em geral e no mínimo 1.000/µL para pacientes com neutropenia étnica benigna (NEB)documentada

• Se o tratamento for descontinuado por mais de 2 dias, reiniciar com 12,5 mg 1 ou 2 vezes ao dia; se essa dose for tolerada, a dose pode ser aumentada até a dose terapêutica prévia mais rapidamente do que o recomendado para tratamento inicial
• Caso seja necessária a descontinuação abrupta de clozapina, o paciente deve receber cobertura para rebote colinérgico; aqueles com níveis plasmáticos mais altos de clozapina podem precisar de doses extremamente altas de medicações anticolinérgicas para prevenir delirium e outros sintomas de rebote
• Fazer uma titulação de retirada mais lenta é preferível, se possível, para evitar rebote colinérgico e psicose de rebote

Overdose

• Algumas vezes fatal; alterações no ritmo cardíaco, salivação excessiva, depressão respiratória, estado de consciência alterado

Uso prolongado

• O tratamento para reduzir o risco de comportamento suicida deve ser continuado por no mínimo 2 anos
• Medicação de escolha para esquizofrenia refratária ao tratamento

Formação de hábito

• Não

Como interromper

• Ver a seção A arte da troca sobre agentes individuais para saber como interromper clozapina, geralmente por pelo menos 4 semanas
• Ver as tabelas para orientações sobre interrupção devido a neutropenia
• A descontinuação rápida pode levar a psicose de rebote e piora dos sintomas

Farmacocinética

• Meia-vida de 5 a 16 horas
• Metabolizada primariamente por CYP450 1A2 e em menor medida por CYP450 2D6 e 3A4

Mecanismos de interações medicamentosas

• Usar os níveis plasmáticos de clozapina para guiar o tratamento devido à propensão a interações medicamentosas
• Na presença de um inibidor forte de CYP450 1A2 (p. ex., fluvoxamina, ciprofloxacino): usar um terço da dose de clozapina
• Na presença de um indutor forte de CYP450 1A2 (p. ex., fumaça de cigarro), os níveis plasmáticos de clozapina são reduzidos
• Poderá ser necessário reduzir a dose de clozapina em até 50% durante períodos de cessação prolongada do tabagismo (> 1 semana)
• Inibidores fortes de CYP450 2D6 (p. ex., bupropiona, duloxetina, paroxetina, fluoxetina) podem elevar os níveis de clozapina; poderá ser necessário ajuste da dose
• Inibidores fortes de CYP450 3A4 (p. ex., cetoconazol) podem elevar os níveis de clozapina; poderá ser necessário ajuste da dose
• A clozapina pode aumentar os efeitos de substâncias anti-hipertensivas

Outras advertências/precauções

• Usar com cautela em pacientes que utilizam outros agentes anticolinérgicos (benzotropina, triexifenidil, olanzapina, quetiapina, clorpromazina, oxibutinina e outros antimuscarínicos)
• Não deve ser utilizada em conjunto com agentes que sabidamente causam neutropenia
• Miocardite é rara e ocorre somente nas primeiras 6 semanas de tratamento
• A miocardiopatia é uma complicação tardia (considerar ECG anual)
• Usar com cautela em pacientes com glaucoma
• Usar com cautela em pacientes com próstata aumentada

Não usar

• Em pacientes com transtorno mieloproliferativo
• Em pacientes com epilepsia não controlada
• Em pacientes com íleo paralítico
• Em pacientes com depressão do SNC
• Se houver uma alergia comprovada a clozapina

Potenciais vantagens

• Esquizofrenia resistente ao tratamento
• Pacientes violentos e agressivos
• Pacientes com discinesia tardia
• Pacientes com comportamento suicida

Potenciais desvantagens

• Pacientes com diabetes, obesidade e/ou dislipidemia
• Sialorreia, sedação e ortostase podem ser intoleráveis para alguns pacientes

• A clozapina é o tratamento-padrão ouro para esquizofrenia refratária
• A clozapina não é utilizada como primeira linha devido aos efeitos colaterais e à sobrecarga do monitoramento
• Entretanto, alguns estudos mostraram que a clozapina estava associada ao risco mais baixo de mortalidade entre os antipsicóticos, fazendo os autores do estudo questionar se o seu uso deveria continuar a ser limitado a casos resistentes
• Pode reduzir violência e agressão em casos difíceis, incluindo casos forenses
• Reduz a taxa de suicídio em esquizofrenia
• Pode reduzir abuso de substância
• Pode melhorar discinesia tardia
• Pouca ou nenhuma elevação da prolactina, efeitos colaterais motores ou discinesia tardia
• Com frequência as melhoras clínicas continuam lentamente por vários anos
• Fumaça de cigarro pode reduzir os níveis de clozapina, e os pacientes podem estar em risco de recaída se começarem ou aumentarem o tabagismo
• Mais ganho de peso do que muitos outros antipsicóticos – não quer dizer que todos os pacientes ganhem peso
• Os pacientes podem ter respostas muito melhores à clozapina do que a qualquer outro agente, mas nem sempre
• Para pacientes resistentes ao tratamento, especialmente aqueles com impulsividade, agressão, violência e autolesão, polifarmácia de longo prazo com 2 antipsicóticos atípicos ou com 1 antipsicótico atípico e 1 antipsicótico convencional pode ser útil ou mesmo necessária, mediante monitoramento atento
• Em tais casos, pode ser benéfico combinar 1 antipsicótico depot com 1 antipsicótico oral
• Para tratar constipação e reduzir o risco de íleo paralítico e obstrução intestinal, reduzir de modo gradual outros agentes anticolinérgicos e iniciar rotineiramente com docusato para todos os pacientes
• A FDA norte-americana modificou as exigências para monitorar, prescrever, dispensar e receber clozapina para abordar as preocupações relacionadas a neutropenia; além de atualizar as informações sobre a prescrição de clozapina, a FDA aprovou uma nova estratégia de avaliação e redução de riscos (REMS)
• O programa norte-americano Clozapine REMS substitui os seis registros existentes de clozapina, os quais são mantidos por fabricantes individuais. Agora, nos Estados Unidos, prescritores, farmácias e pacientes precisarão se inscrever em um único programa centralizado; pacientes já tratados com clozapina serão automaticamente transferidos. Para prescrever e dispensar clozapina, os prescritores e as farmácias norte-americanos terão de estar certificados no Programa Clozapine REMS. Visite a homepage do programa Clozapine REMS para mais informações.

Troca de antipsicóticos orais para clozapina

• Com aripiprazol, amissulprida e paliperidona ER, é possível interrupção imediata; iniciar clozapina com dose média
• Com risperidona, ziprasidona, iloperidona e lurasidona, iniciar clozapina gradualmente, titulando por no mínimo 2 semanas para permitir que os pacientes adquiram tolerância ao efeito sedativo
• Benzodiazepínico ou medicação anticolinérgica podem ser administrados durante a titulação cruzada para ajudar a aliviar efeitos colaterais como insônia, agitação e/ou psicose. Entretanto, usar com cautela em combinação com clozapina, já que isso pode aumentar o risco de colapso circulatório.

Referência

Conteúdo originalmente publicado em: STAHL, S. M. Fundamentos de psicofarmacologia de Stahl: guia de prescrição. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2019. 834 p.

Leituras sugeridas

Bird AM, Smith TL, Walton AE. Current treatment strategies for clozapineinduced sialorrhea. Ann Pharmacother 2011;45(5):667–75.

Conley RR, Carpenter WT Jr, Tamminga CA. Time to clozapine response in a standardized trial. Am J Psychiatry 1997;154(9):1243–7.

Ronaldson KJ, Fitzgerald PD, McNeil JJ. Clozapine-induced myocarditis, a widely overlooked adverse reaction. Acta Psychiatr Scand 2015;132:231–40.

Rosenheck RA, Davis S, Covell N, et al. Does switching to a new antipsychotic improve outcomes? Data from the CATIE Trial. Schizophr Res 2009;170(1):22–9.

Schulte P. What is an adequate trial with clozapine?: therapeutic drug monitoring and time to response in treatment-refractory schizophrenia. Clin Pharmacokinet 2003;42:607–18.

Tiihonen J, Lonnqvist J, Wahlbeck K, et al. 11-year follow-up of mortality in patients with schizophrenia: a population-based cohort study (FIN11 study). Lancet 2009;374(9690):620–7.

*Revisão dos nomes comerciais e apresentações

Felipe Mainka