Nomes comerciais:

• Referência: Anafranil® (Novartis); Anafranil®SR (Novartis); Clo®(EMS)
• Similar: Clo (EMS)
• Genérico: EMS; FURP; Germed; Legrand; Sandoz; Novartis; Sandoz
  

Apresentações:

• Comprimido revestido de 10 mg – Embalagem com:
  • 20 cp: Clo®
• Comprimido revestido de 25 mg – Embalagem com:
  • 20 cp: Anafranil®; Clo; EMS; FURP; Germed; Legrand; Sandoz
  • 30 cp: Anafranil® 
  • 60 cp: Anafranil®
  • 500* cp: FURP
• Comprimido revestido de 75 mg – Embalagems com:
  • 20 cp: Anafranil®SR; Clo; Sandoz

_{Nota: Informações sobre nomes comerciais e apresentações atualizadas em abril de 2021.*}

Classe

• Nomenclatura baseada na neurociência: inibidor da recaptação de serotonina (IRS)
• Antidepressivo tricíclico (ADT)
• A substância-mãe é um potente inibidor da recaptação de serotonina
• O metabólito ativo é um potente inibidor da recaptação de norepinefrina

Comumente prescrita para

(em negrito, as aprovações da FDA)

• Transtorno obsessivo-compulsivo
• Depressão
• Depressão grave e resistente ao tratamento
• Síndrome de catalepsia
• Ansiedade
• Insônia
• Dor neuropática/dor crônica

Principais sintomas-alvo

• Humor depressivo
• Pensamentos obsessivos
• Comportamentos compulsivos

Como a substância atua

• Estimula os neurotransmissores serotonina e norepinefrina
• Bloqueia a bomba de recaptação da serotonina (transportador da serotonina), possivelmente aumentando a neurotransmissão serotonérgica
• Bloqueia a bomba de recaptação de norepinefrina (transportador de norepinefrina), possivelmente aumentando a neurotransmissão noradrenérgica
• Possivelmente dessensibiliza receptores de serotonina 1A e receptores beta adrenérgicos
• Como a dopamina é inativada pela recaptação de norepinefrina no córtex frontal, o qual em grande parte carece de transportadores de dopamina, a clomipramina pode aumentar a neurotransmissão de dopamina nessa parte do cérebro

Tempo para início da ação

• Pode ter efeitos imediatos no tratamento de insônia ou ansiedade
• O início das ações terapêuticas na depressão não costuma ser imediato, frequentemente demorando de 2 a 4 semanas
• O início da ação terapêutica no TOC pode demorar de 6 a 12 semanas
• Se não estiver funcionando para depressão dentro de 6 a 8 semanas, poderá ser necessário um aumento da dosagem ou poderá simplesmente não funcionar
• Se não estiver funcionando para TOC dentro de 12 semanas, poderá não funcionar
• Pode continuar a agir por muitos anos, prevenindo recaída dos sintomas

Se funcionar

• O objetivo do tratamento da depressão é a completa remissão dos sintomas atuais, além da prevenção de recaídas futuras
• O tratamento na maioria das vezes reduz ou até mesmo elimina os sintomas, mas não é uma cura, já que os sintomas podem recorrer depois da interrupção do tratamento
• Embora o objetivo do tratamento de TOC também seja a remissão completa dos sintomas, isso é menos provável do que na depressão
• O objetivo do tratamento de dor neuropática crônica é reduzir os sintomas o máximo possível, especialmente em combinação com outros tratamentos
• Continuar o tratamento para depressão até que todos os sintomas tenham desaparecido (remissão)
• Depois que os sintomas de depressão tenham desaparecido, continuar o tratamento por 1 ano para o primeiro episódio de depressão
• Para segundo episódio de depressão e episódios subsequentes, poderá ser necessário tratamento por tempo indefinido
• O uso em TOC também poderá precisar ser indefinido, começando a partir da época do tratamento inicial
• O uso em outros transtornos de ansiedade e dor crônica também poderá precisar ser por tempo indefinido, mas o tratamento de longa duração não está bem estudado nessas condições

Se não funcionar

• Muitos pacientes têm apenas uma resposta parcial, em que alguns sintomas são melhorados, mas outros persistem (especialmente insônia, fadiga e problemas de concentração)
• Outros pacientes podem ser não respondedores, sendo algumas vezes chamados de resistentes ou refratários ao tratamento
• Considerar aumento da dose, troca por outro agente ou adição de um agente de potencialização apropriado
• Considerar psicoterapia, especialmente terapia comportamental no TOC
• Considerar avaliação para outro diagnóstico ou para uma condição comórbida (p. ex. doença clínica, abuso de substância, etc.)
• Alguns pacientes podem experimentar aparente falta de consistência na eficácia devido à ativação de um transtorno bipolar latente ou subjacente, requerendo a descontinuação do antidepressivo e troca por um estabilizador do humor

Melhores combinações de potencialização para resposta parcial ou resistência ao tratamento

• Lítio, buspirona, hormônio (para depressão e TOC)
• Para o especialista: considerar a adição cautelosa de fluvoxamina para TOC resistente ao tratamento
• Hormônio da tireoide (para depressão)
• Antipsicóticos atípicos (para TOC)

Variação típica da dose

• 100 a 200 mg/dia

Como dosar

• Dose inicial de 25 mg/dia; aumentar ao longo de 2 semanas para 100 mg/dia; dose máxima geralmente de 250 mg/dia

Dicas para dosagem

• Se dada em dose única, deve geralmente ser administrada na hora de dormir devido às suas propriedades sedativas
• Se dada em doses divididas, em geral a dose maior deve ser dada na hora de dormir devido às suas propriedades sedativas
• Se os pacientes tiverem pesadelos, dividir a dose e não dar a dose maior na hora de dormir
• Pacientes tratados para dor crônica podem precisar apenas de doses mais baixas
• Pacientes tratados para TOC podem com frequência requerer doses no extremo superior da variação da dosagem (p. ex., 200 a 250 mg/dia)
• O risco de convulsão aumenta com a dose, especialmente com clomipramina em doses acima de 250 mg/dia
• A dose de 300 mg pode estar associada a uma incidência de convulsões de até 7/1.000, um risco em geral inaceitável
• Se ocorrer ansiedade intolerável, insônia, agitação, acatisia ou ativação após o início da dosagem ou na descontinuação, considerar a possibilidade de transtorno bipolar ativado e trocar por estabilizador do humor ou antipsicótico atípico

Overdose

• Pode ocorrer morte; convulsões, arritmias cardíacas, hipotensão grave, depressão do SNC, coma, alterações no ECG

Uso prolongado

• Dados limitados, mas parece ser eficaz e segura no longo prazo

Formação de hábito

• Não

Como interromper

• Reduzir a dose gradualmente para evitar efeitos de retirada
• Mesmo com redução gradual da dose, podem aparecer alguns sintomas de retirada dentro das 2 primeiras semanas
• Muitos pacientes toleram redução de 50% da dose por 3 dias, depois outra redução de 50% por 3 dias, depois descontinuação
• Se surgirem sintomas de retirada durante a descontinuação, elevar a dose para interromper os sintomas e depois reiniciar a retirada muito mais lentamente

Farmacocinética

• Substrato para CYP450 2D6 e 1A2
• Metabolizada para um metabólito ativo, desmetil-clomipramina, predominantemente um inibidor da recaptação de norepinefrina, pela desmetilação via CYP450 1A2
• Inibe CYP450 2D6
• Meia-vida de aproximadamente 17 a 28 horas
• Alimentos não afetam a absorção

Mecanismos de interações medicamentosas

• O tramadol aumenta o risco de convulsões em pacientes que tomam ADTs
• Pode causar uma “síndrome serotonérgica” fatal quando combinada com IMAOs, portanto não usar com IMAO ou no mínimo 14 dias depois da interrupção dos IMAOs
• Não iniciar um IMAO por pelo menos 5 meias-vidas (5 a 7 dias para a maioria das substâncias)
• O uso de ADTs com substâncias anticolinérgicas pode resultar em íleo paralítico ou hipertermia
• Fluoxetina, paroxetina, bupropiona, duloxetina e outros inibidores de CYP450 2D6 podem aumentar as concentrações de ADT
• A fluvoxamina, um inibidor de CYP450 1A2, pode reduzir a conversão de clomipramina para desmetil-clomipramina e aumentar suas concentrações plasmáticas
• A cimetidina pode aumentar as concentrações plasmáticas de ADTs e causar sintomas anticolinérgicos
• Fenotiazinas e haloperidol podem elevar as concentrações sanguíneas de ADT
• Pode alterar os efeitos de substâncias anti-hipertensivas
• O uso de ADTs com agentes simpatomiméticos pode aumentar a atividade simpática
• Os ADTs podem inibir os efeitos hipotensores da clonidina
• O metilfenidato pode inibir o metabolismo de ADTs
• Ativação e agitação, sobretudo depois de trocar ou adicionar antidepressivos, podem representar a indução de um estado bipolar, especialmente uma condição bipolar tipo II disfórica mista algumas vezes associada a ideação suicida, e requerem a adição de lítio, um estabilizador do humor ou um antipsicótico atípico, e/ou a descontinuação de clomipramina

Outras advertências/precauções

• Adicionar ou iniciar com cautela outros antidepressivos por até 2 semanas depois de descontinuar clomipramina
• Usar com cautela em pacientes com história de convulsões, retenção urinária, glaucoma de ângulo fechado, hipertireoidismo
• Os ADTs podem aumentar o intervalo QTc, especialmente em doses tóxicas, o que pode ocorrer não só por overdose, mas também pela combinação com substâncias que inibem o metabolismo de ADT via CYP450 2D6, potencialmente causando arritmia do tipo torsade de pointes ou morte súbita
• Uma vez que os ADTs podem prolongar o intervalo QTc, usar com cautela em pacientes que têm bradicardia ou estejam tomando substâncias capazes de induzir bradicardia (p. ex., betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, clonidina, digitálico)
• Uma vez que os ADTs podem prolongar o intervalo QTc, usar com cautela em pacientes que têm hipocalemia e/ou hipomagnesemia ou estejam tomando substâncias capazes de induzir hipocalemia e/ou magnesemia (p. ex., diuréticos, laxativos estimulantes, anfotericina B intravenosa, glicocorticoides, tetracosactida)
• Ao tratar crianças, ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios de tratamento farmacológico em relação aos riscos e benefícios de não tratamento com antidepressivos e documentar isso no prontuário dos pacientes
• Distribuir as brochuras fornecidas pela FDA e pelas companhias farmacêuticas
• Alertar pacientes e seus cuidadores sobre a possibilidade de efeitos colaterais de ativação e alertá-los a relatar tais sintomas imediatamente
• Monitorar os pacientes para ativação de ideação suicida, especialmente crianças e adolescentes

Não usar

• Se o paciente estiver tomando um IMAO
• Se o paciente estiver se recuperando de infarto do miocárdio
• Se o paciente estiver tomando agentes capazes de prolongar significativamente o intervalo QTc (p. ex., pimozida, tioridazina, antiarrítmicos selecionados, moxifloxacina, esparfloxacina)
• Se houver uma história de prolongamento de QTc ou arritmia cardíaca, infarto agudo do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada
• Se o paciente estiver tomando substâncias que inibem o metabolismo de ADT, incluindo inibidores de CYP450 2D6, exceto se prescrito por um especialista
• Se houver função reduzida de CYP450 2D6, como os pacientes que são metabolizadores lentos de 2D6, exceto se prescrito por um especialista e em baixas doses
• Se houver uma alergia comprovada a clomipramina

Potenciais vantagens

• Pacientes com insônia
• Depressão grave ou resistente ao tratamento
• Pacientes com TOC e depressão comórbidos
• Pacientes com catalepsia

Potenciais desvantagens

• Pacientes pediátricos e geriátricos
• Pacientes preocupados com ganho de peso
• Pacientes com doenças cardíacas
• Pacientes com transtornos convulsivos

• O único ADT com eficácia comprovada para TOC
• Normalmente, a clomipramina (CMI), um potente bloqueador da recaptação de serotonina, em estado de equilíbrio é metabolizada extensamente para seu metabólito ativo desmetil-clomipramina (de-CMI), um potente bloqueador da recaptação de norepinefrina, pela enzima CYP450 1A2
• Assim, no estado de equilíbrio, a atividade plasmática da substância é geralmente mais noradrenérgica (com níveis mais altos de de-CMI) do que serotonérgica (com níveis mais baixos de CMI da substância-mãe)
• A adição do inibidor de ISRS e CYP450 1A2 fluvoxamina bloqueia essa conversão e resulta em níveis mais altos de CMI do que níveis de de-CMI
• Para o especialista apenas: a adição do ISRS fluvoxamina à CMI no TOC resistente ao tratamento pode estimular de forma potente a atividade serotonérgica, não só devido à inerente atividade farmacodinâmica serotonérgica aditiva da fluvoxamina adicionada à CMI, mas também devido a uma interação farmacocinética favorável inibindo CYP450 1A2 e, assim, convertendo o metabolismo de CMI em um portfólio serotonérgico mais poderoso da substância-mãe
• Um dos ADTs mais favorecidos para o tratamento de depressão grave
• Em geral, os ADTs não são mais considerados uma opção de tratamento de primeira linha para depressão devido ao seu perfil de efeitos colaterais
• Os ADTs continuam a ser úteis para depressão grave ou resistente ao tratamento
• Os ADTs são frequentemente uma opção de tratamento de primeira linha para dor crônica
• Única entre os ADTs, a clomipramina tem uma interação potencialmente fatal com IMAOs, além do perigo de hipertensão característico de todas as combinações de IMAO-ADT
• Uma síndrome serotonérgica potencialmente fatal com febre alta, convulsões e coma, análoga à causada por ISRSs e IMAOs, pode ocorrer com clomipramina e ISRSs, possivelmente devido às propriedades potentes do bloqueio da recaptação de serotonina da clomipramina
• Os ADTs podem agravar sintomas psicóticos
• O álcool deve ser evitado devido aos efeitos aditivos no SNC
• Pacientes abaixo do peso normal podem ser mais suscetíveis a efeitos cardiovasculares adversos
• Crianças, pacientes com hidratação inadequada e pacientes com doença cardíaca podem ser mais suscetíveis a cardiotoxicidade induzida por ADT do que adultos saudáveis
• Pacientes que fazem uso de ADTs devem estar cientes de que podem experimentar sintomas como fotossensibilidade ou urina azul-esverdeada
• Os ISRSs podem ser mais eficazes do que ADTs em mulheres, e os ADTs podem ser mais efetivos do que ISRSs em homens
• Como antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos são substratos para CYP450 2D6, e 7% da população (especialmente pessoas brancas) podem ter uma variante genética levando à atividade reduzida de 2D6, tais pacientes podem não tolerar com segurança doses normais de antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos e requerer redução da dose
• Poderá ser necessário teste fenotípico para detectar essa variante genética antes da dosagem com um antidepressivo tricíclico/tetracíclico, especialmente em populações vulneráveis, como crianças, idosos, populações cardíacas e aqueles que usam medicações concomitantes
• Pacientes que parecem ter efeitos colaterais extraordinariamente graves com doses normais ou baixas podem ter esta variante fenotípica de CYP450 2D6 e requerem baixas doses ou troca por outro antidepressivo não metabolizado por 2D6