O nome ayahuasca vem do Quéchua, em que aya significa “alma” ou “espírito morto” e waska “corda” ou “trepadeira”.^1,2 Portanto, ayahuasca poderia ser traduzida como “corda das almas” ou “trepadeira dos espíritos”. Não se sabe a época exata em que começou a ser utilizada nem qual grupo indígena teria sido o “descobridor” de seus usos, mas a sua utilização por grupos indígenas existe há pelo menos centenas de anos.²

Desde o final do século XIX e início do século XX, a ayahuasca também vem sendo utilizada por populações não indígenas do Noroeste Amazônico para fins medicinais e rituais, incluindo ribeirinhos e pessoas que trabalham na extração da borracha em regiões do estado do Acre.^2,3 Neste contexto e nessa região do Brasil foi que nasceram as primeiras religiões ayahuasqueiras brasileiras, que incluem o Santo Daime, a Barquinha e a União do Vegetal.^2,3

Essas instituições se expandiram das pequenas cidades de países amazônicos para as grandes capitais do Brasil ao longo do século XX, e nos últimos 20 anos alcançaram os EUA, a Europa e a Ásia. Atualmente, estima-se que existam cerca de 20 mil membros desses grupos no Brasil e no exteriror.^2,3

Estudos pré-clínicos, relatos de caso, estudos observacionais e, inclusive, estudos controlados publicados nos últimos 5 a 10 anos mostram que a ayahuasca e os seus alcaloides possuem propriedades ansiolíticas e antidepressivas, além de apresentar potencial para tratar a dependência e o abuso de algumas drogas.^4,5

O presente conteúdo resume o trajeto da ayahuasca da selva amazônica para as grandes cidades do mundo e detalha seus componentes, mecanismos de ação, potenciais usos terapêuticos e principais efeitos adversos.

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de:

• Explicar os aspectos botânicos, históricos, culturais, químicos, farmacológicos e toxicológicos da ayahuasca.
• Descrever as principais plantas utilizadas na preparação da ayahuasca e de seus principais componentes químicos (alcaloides).
• Analisar os mecanismos de ação desses alcaloides isoladamente e como eles interagem na ayahuasca.
• Descrever os contextos rituais e religiosos nos quais a ayahuasca é tradicionalmente consumida.
• Revisar os principais estudos em seres humanos envolvendo a ayahuasca, tanto os estudos observacionais sobre a saúde mental de pessoas que utilizam a ayahuasca por décadas em comunidades tradicionais quanto os estudos experimentais e clínicos com voluntários saudáveis e pacientes com depressão.
• Considerar os principais efeitos adversos associados à ayahuasca.
• Conceituar simultaneamente, de forma ampla e resumida, a farmacologia humana da ayahuasca e de seus potenciais usos em psiquiatria.

A leitura deste capítulo permitirá um conhecimento ao mesmo tempo amplo e resumido da farmacologia humana da ayahuasca e de seus potenciais usos em psiquiatria.

A Figura 1 mostra os tópicos que serão abordados.

Figura 1 | Ilustração dos principais tópicos abordados no capítulo. // HAR: harmina; DMT: dimetiltriptamina; THH: tetra-hidro-harmina; HML: harmalina; 5-HT_2A: receptor serotoninérgico; IMAOs: inibidores da monoaminoxidase; ADs: antidepressivos.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

Figura 2 | Banisteriopsis caapi (jagube, mariri). Detalhe do caule (A) e das flores (B).
Fonte: Arquivo de imagens do autor Rafael Guimarães dos Santos.

Figura 3 | Ayahuasca (Daime, Vegetal, Hoasca Yajé, Kamarampi, Huni etc.). Ayahuasca em cozimento (A e B) e preparada (C).
Fonte: Arquivo de imagens do autor Rafael Guimarães dos Santos.

Essa trepadeira pode ser utilizada sozinha ou junto com outras plantas na preparação da ayahuasca, que é usada, de forma tradicional, por grupos indígenas do Noroeste Amazônico (Brasil, Peru, Colômbia, Equador), onde recebe diversos nomes (Yajé, Kamarampi, Huni).^1,2 Também é utilizada, tradicionalmente, por comunidades religiosas originadas no Brasil, como o Santo Daime, a Barquinha e a União do Vegetal, onde é denominada Daime ou Vegetal/Hoasca.^2,3

No contexto indígena, diversas plantas podem ser adicionadas à trepadeira na preparação da ayahuasca. Entretanto, no Brasil (e também no Peru), a ayahuasca é preparada utilizando-se o caule da liana Banisteriopsis caapi (denominada jagube ou mariri) e as folhas do arbusto Psychotria viridis (chamado de chacrona ou rainha) (Figuras 4A e B).^2,3

Figura 4 | Psychotria viridis (rainha, chacrona). Arbusto (A) e detalhe das folhas (B).
Fonte: Arquivo de imagens do autor Rafael Guimarães dos Santos.

A ayahuasca é utilizada por dezenas de grupos indígenas do Noroeste Amazônico com finalidades rituais/religiosas e medicinais. Pode ser utilizada em rituais de iniciação, na caça, para tomar decisões importantes e para o tratamento de doenças físicas e espirituais. A ayahuasca é considerada um espírito que ensina e cura.^1–3

O uso ritual e religioso da ayahuasca em alguns desses grupos, como no caso do Santo Daime e da Barquinha, ocorre desde 1920 e 1940 na Região Norte do Brasil (Acre). A União do Vegetal foi fundada da década de 1960 também na Região Norte (Rondônia). Esses grupos se disseminaram para as capitais brasileiras a partir das décadas de 1970 e 1980, e para o exterior a partir da década de 1990. Nos últimos 20 anos, esses grupos alcançaram os EUA, a Europa e a Ásia, e, atualmente, estima-se que existam cerca de 20 mil membros desses grupos no Brasil e no exteriror.^2,3

O uso ritual e religioso da ayahuasca é permitido no Brasil desde a década de 1980, sendo regulado por uma série de relatórios produzidos ao longo dos anos, resultando na Resolução nº 1, de 25 de janeiro de 2010, do Conselho Nacional de Políticas sobre Drogas (Conad).^3,7,8

Essa resolução do Conad estabelece certas regras, normas e princípios éticos para o uso da ayahuasca, que incluem:^7,8

• Critérios para controle da extração e conservação das plantas utilizadas na preparação da bebida.
• Autorização do uso da ayahuasca por mulheres grávidas, crianças e adolescentes.
• Estímulo à pesquisa científica dos potenciais terapêuticos da ayahuasca.

Os principais compostos presentes na trepadeira Banisteriopsis caapi são as beta-carbolinas HAR, THH e HML (Figura 5).

Figura 5 | Beta-carbolinas: HAR, THH e harmalina.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

Estas moléculas são estruturalmente similares à serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) e são inibidoras reversíveis e seletivas da enzima monoaminaoxidase tipo A (MAO-A).

Estudos pré-clínicos em roedores demostraram que a HAR possui propriedades antidepressivas e neuroprotetoras que parecem estar relacionadas não só com a inibição da MAO, mas também com o aumento da síntese da neurotrofina fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF).^4,5,9

A principal molécula psicoativa/alucinógena presente na ayahuasca é a DMT, presente nas folhas do arbusto Psychotria viridis (Figura 6).

Figura 6 | DMT. // DMT: dimetiltriptamina.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

Assim como as beta-carbolinas, a estrutura química da DMT é similar à da serotonina. O principal mecanismo de ação da DMT é atuar como um agonista parcial de receptores de serotonina (5-HT_1A/2A/2C), especialmente nos receptores 5-HT_2A presentes em regiões cerebrais, como o córtex pré-frontal (CPF), a ínsula e o hipocampo (HIP).^10,11 Esses receptores estão envolvidos em processamento emocional, autoconsciência e introspecção e neuroplasticidade.

Outros mecanismos de ação podem estar envolvidos na farmacologia da DMT, como a ativação/agonismo do receptor sigma-1 (Sig-1R),¹² embora estudos em humanos tenham demonstrado que o principal mecanismo parece estar relacionado ao receptor serotoninérgico tipo 2A (5-HT_2A).¹³

Quando ingerida por via oral, a DMT pura é degradada pela enzima MAO-A periférica (hepática e intestinal), portanto, não produz efeitos psicoativos. No entanto, as beta-carbolinas presentes na ayahuasca — especialmente a HAR — inibem a MAO-A, permitindo que a DMT chegue ao sistema nervoso central (SNC)¹⁴ (Figura 7).

Figura 7 | Esquema dos principais mecanismos de ação da ayahuasca. // 5-HT: serotonina; 5-HT_2A: receptor serotoninérgico; AYA: ayahuasca; DMT: dimetiltriptamina; CPC: córtex pré-frontal; AMG: amígdala; CCP: córtex cingulado posterior; HIP: hipocampo; 5-HT2A: 5-hidroxitriptamina tipo 2A; DMN: default mode network; MAO-A: monoaminaoxidase tipo A; HAR: harmina.
Fonte: Adaptada do arquivo de imagens dos autores.

No SNC, a DMT atua como um agonista parcial dos receptores serotoninérgicos tipo 2A (5-HT2A). Esses receptores são encontrados em regiões cerebrais envolvidas no processamento emocional, na introspecção, na interocepção, na autoconsciência e na memória, incluindo partes da DMN, como o córtex cingulado anterior (CCA), o CPF, a amígdala e o HIP (ver Figura 6).^10,11,15

Nas últimas duas décadas, vários estudos observacionais e experimentais foram publicados sobre os efeitos da ayahuasca, envolvendo tanto avaliações psiquiátricas e neuropsicológicas de consumidores com uso ritual prolongado quanto estudos experimentais randomizados envolvendo a avaliação subjetiva e neurofisiológica de uma ou poucas doses de ayahuasca em voluntários saudáveis.¹⁶

Os principais efeitos subjetivos, cognitivos e fisiológicos da ayahuasca (agudos, subagudos e prolongados) são apresentados na Tabela 1, e os efeitos neurofisiológicos, na Tabela 2.

Estudos pré-clínicos e em humanos sugerem que os efeitos subjetivos, fisiológicos e neurofisiológicos da ayahuasca estão diretamente relacionados com o papel agonista da DMT em receptores serotoninérgicos 5-HT2A presentes nas áreas cerebrais descritas anteriormente (ver Tabela 2).^10,11,16

O efeito agonista da DMT nesses receptores é similar ao efeito produzido por outras substâncias alucinógenas/psicodélicas que também possuem esse mesmo mecanismo de ação, como a dietilamida do ácido lisérgico (LSD) e a psilocibina.^10,11,16

Embora esses estudos demonstrem o papel central dos receptores 5-HT2A nos efeitos dos chamados alucinógenos serotoninérgicos (ayahuasca/DMT, LSD, psilocibina), os mecanismos de ação desses compostos ainda não foram completamente explicados. O mesmo é valido para a ayahuasca, que, além da DMT, possui as beta-carbolinas, que têm mecanismos de ação variados que podem contribuir para o efeito global da ayahuasca.

Estudos pré-clínicos mostram que as beta-carbolinas possuem outros mecanismos de ação além da inibição da MAO-A, envolvendo aumento da síntese de BDNF da neuroplasticidade.^4,5,9 Esses mecanismos poderiam ser responsáveis pelos efeitos benéficos das beta-carbolinas (especialmente da HAR) em modelos pré-clínicos de depressão, dependência a drogas e neurotoxicidade.^4,5,9

Estudos experimentais — abertos e controlados — conduzidos nos últimos 20 anos envolvendo a administração de uma ou poucas doses de ayahuasca a voluntários saudáveis demonstram que a ayahuasca pode ser administrada em ambiente controlado de forma segura.^{10,13,14,16,17,19} Os efeitos adversos mais comuns observados nesses estudos incluem desconforto gastrintestinal, náusea e vômitos.

Os principais efeitos adversos da ayahuasca (agudos, subagudos e prolongados) são apresentados na Tabela 3.

Estudos observacionais envolvendo avaliações psiquiátricas e neuropsicológicas de consumidores com uso ritual prolongado também sugerem que a ayahuasca é uma substância com baixa toxicidade e um bom perfil de segurança.^16–21

De forma consistente, esses estudos relatam uma ausência de problemas psiquiátricos ou déficits cognitivos em pessoas que usam a ayahuasca há anos. De forma surpreendente, alguns desses estudos mostram, inclusive, que os usuários apresentam uma melhor saúde mental e melhores índices de qualidade de vida (QV) do que os sujeitos dos grupos de comparação.^16,18,20,21

Especificamente, alguns estudos mostram que os usuários de ayahuasca apresentam:^18,20,21

• Menos sintomas e/ou transtornos psiquiátricos.
• Melhores pontuações em testes de memória e atenção.
• Maior espiritualidade.
• Percepção mais positiva da saúde.

Nos contextos rituais, as experiências difíceis, ou seja, aquelas caracterizadas por ansiedade, medo e, raramente, sintomas psicóticos, são manejadas de acordo com os conhecimentos e as crenças de cada grupo. Algumas vezes, o canto ou a reza são utilizados, mas outros elementos, como massagens, toques e conversas, também podem ser utilizados. Não há uma pesquisa sobre a eficácia dessas técnicas, mas a incidência de casos de reações adversas prolongadas em contextos rituais é baixa.¹⁹

Em alguns casos, que não são a maioria, podem ocorrer experiências negativas, caracterizadas por sentimentos transitórios de ansiedade e, às vezes, medo e sintomas psicóticos, como paranoia. Essas situações costumam ocorrer entre 1 e 2 horas após o consumo da ayahuasca, no pico de seus efeitos subjetivos. Essas experiências negativas, em geral, remitem por si mesmas, sem a necessidade de qualquer intervenção.

Em caso raros e de maior ansiedade, pode haver a necessidade de intervenção dos pesquisadores. Essa intervenção é caracteriza por uma abordagem acolhedora, na qual os pesquisadores explicam calmamente ao voluntário a natureza dos efeitos da substância, lembrando que o seu efeito é transitório e que outras pessoas já passaram por isso. Em alguns casos, os pesquisadores podem sugerir que o voluntário respire de maneira calma e se concentre em sua respiração ou para que o voluntário simplesmente se entregue à experiência. Em contextos clínicos, nunca foi descrita a necessidade de uso de medicação para controlar esses quadros.

As beta-carbolinas presentes na ayahuasca são inibidoras reversíveis da MAO-A. Ademais, a THH também é uma inibidora da recaptação de serotonina. Portanto, esses dois mecanismos podem elevar a concentração de serotonina.¹⁴

Outras substâncias pró-serotoninérgicas que também possuem o potencial de interagir com a ayahuasca e induzir a síndrome serotoninérgica incluem:^22,23

• Triptofano.
• Ginseng (Panax ginseng).
• Erva de São João (hipérico; Hypericum perforatum).
• Dextrometorfano.
• Anfetaminas.
• 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy).

A inibição da MAO pelas beta-carbolinas presentes na ayahuasca também pode gerar uma reação de hipertensão se forem ingeridas de maneira simultânea com produtos ricos em tiramina, como alguns queijos envelhecidos, produtos em conserva e bebidas fermentadas, como vinho e cerveja.

Estudos em modelos animais demonstraram que a ayahuasca e os seus alcaloides exercem efeitos ansiolíticos e ADs,⁴ além de efeitos benéficos em modelos de abuso de substâncias psicoativas.⁵

No caso da DMT, esses efeitos parecem ser modulados por sua ação agonista nos receptores corticais 5-HT2A, que estimulariam receptores glutamatérgicos envolvidos na síntese de BDNF. E, no caso das beta-carbolinas, parecem estar relacionados com a inibição da MAO e o aumento dos níveis cerebrais de neurotransmissores, como dopamina, noradrenalina e serotonina.^4,5,11,21

Ademais, estudos pré-clínicos também demostraram que a DMT e as beta-carbolinas possuem efeitos neuroprotetores e neuroplásticos, que, no caso da DMT, estão associados a seus efeitos de ativação/agonismo nos receptores 5-HT2A e Sig-1R, enquanto as beta-carbolinas aumentariam a síntese de BDNF (efeito produzido também pela DMT).^4,5,9,11,12

Estudos observacionais da saúde mental de membros de religiões ayahuasqueiras, como Santo Daime, Barquinha e União do Vegetal, mostram que pessoas que começaram a frequentar esses grupos apresentam, em relação aos sujeitos dos grupos de comparação, menos sintomas de ansiedade e depressão, menos problemas relacionados ao uso de drogas, melhor saúde mental global e melhores índices de QV.^16,18,20,21

Estudos experimentais e clínicos corroboram os dados pré-clínicos e observacionais relacionados aos efeitos antidepressivos e ansiolíticos da ayahausca.^15,23,24

Um estudo duplo-cego e controlado com placebo descreveu efeitos ansiolíticos e antidepressivos 1 hora após o consumo de uma dose única de ayahuasca em nove membros do Santo Daime.²⁴

Um estudo aberto com 17 pacientes com depressão maior resistente ao tratamento descreveu efeitos ansiolíticos e antidepressivos de uma dose de ayahuasca. Esses efeitos foram observados já nas primeiras horas e seus primeiros dias após a administração da ayahuasca, durando até 21 dias. Além disso, 8 horas após o consumo da ayahuasca, observou-se um aumento do fluxo sanguíneo em áreas cerebrais envolvidas no processamento emocional e no efeito terapêutico de antidepressivos tradicionais (ínsula, núcleo accumbens, área subgenual).¹⁵

Esses resultados são muito promissores para o tratamento da depressão, pois, além de eficácia limitada e presença de efeitos adversos significativos, os ADs tradicionais necessitam 2 a 3 semanas (ou mais) para começarem a produzir seus efeitos terapêuticos, o que pode, inclusive, gerar ansiedade nesse período.

Recentemente, esses resultados foram replicados em um estudo randomizado e controlado com placebo com 29 pacientes.²⁵ Comparada ao placebo, uma dose única de ayahuasca reduziu, de forma significativa, os sintomas de depressão e ansiedade uma semana após o consumo das duas substâncias.

Os principais efeitos terapêuticos da ayahuasca são descritos na Tabela 4 e ilustrados na Figura 8.

A Figura 8 ilustra os principais efeitos terapêuticos da ayahuasca e seus possíveis mecanismos de ação.

Figura 8 | Esquema dos principais efeitos terapêuticos da ayahuasca e seus possíveis mecanismos de ação. // ***Evidências de estudos pré-clínicos, observacionais e experimentais/clínicos. **Evidências de estudos pré-clínicos e observacionais. *Evidências de estudos pré-clínicos. // 5-HT_2A: receptor serotoninérgico 2A; DMN: default mode network; DMT: dimetiltriptamina; BDNF: fator neurotrófico derivado do cérebro; MAO-A: monoaminoxidase tipo A; Sig-1R, receptor sigma-1.
Fonte: Arquivo de imagens dos autores.

A ayahuasca é uma bebida alucinógena à base de plantas usada tradicionalmente por grupos indígenas e por organizações religiosas com finalidades rituais e terapêuticas. Apesar de ser um alucinógeno, estudos pré-clínicos, observacionais e experimentais demonstraram que a ayahuasca e os seus alcaloides possuem propriedades antidepressivas e ansiolíticas, e também potencial para uso no tratamento da dependência de drogas.

Estudos clínicos controlados com uma única dose de ayahuasca já confirmaram os seus efeitos antidepressivos, embora mais estudos com um número maior de pacientes e com outros esquemas de dosagem devam ser realizados.

Utilizada em contextos controlados, seja ritual ou experimental, a ayahuasca apresenta boa tolerabilidade. Considerando que uma parcela significativa de pacientes com transtorno de ansiedade e transtornos do humor ou com dependência química não se beneficia com os tratamentos farmacológicos disponíveis e que esses remédios podem produzir reações adversas significativas, mais pesquisas são necessárias para conhecer melhor os possíveis usos benéficos da ayahuasca em psiquiatria.

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