Nomes comerciais:

• Referência: Asendin® (Lederle)*
• Similar: não disponível
• Genérico: Amoxapina (Watson labs)

Apresentações: *O medicamento referência foi descontinuado nos EUA pela FDA. A opção genérica continua com registro válido junto à FDA e disponível para importação.

• Comprimido de 25 mg, 50mg, 100mg e 150mg (Watson Labs) 

_{Nota: Informações sobre nomes comerciais e apresentações atualizadas em abril de 2021.**}

Classe

• Nomenclatura baseada na neurociência: inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)
• Antidepressivo tricíclico (ADT), algumas vezes classificado como antidepressivo tetracíclico
• Inibidor da recaptação de norepinefrina
• Antagonista da serotonina 2A
• Substância-mãe e, especialmente, um metabólito ativo são antagonistas de dopamina 2

Comumente prescrita para

(em negrito, as aprovações da FDA)

• Transtorno depressivo neurótico ou reativo
• Depressões endógenas e psicóticas
• Depressão acompanhada de ansiedade ou agitação
• Fase depressiva de transtorno bipolar
• Ansiedade
• Insônia
• Dor neuropática/dor crônica
• Depressão resistente ao tratamento

Principais sintomas-alvo

• Humor deprimido

Como a substância atua

• Estimula o neurotransmissor norepinefrina
• Bloqueia a bomba de recaptação da norepinefrina (transportador de norepinefrina), possivelmente aumentando a neurotransmissão noradrenérgica
• Como a dopamina é inativada pela recaptação de norepinefrina no córtex frontal, que em grande medida carece de transportadores de dopamina, a amoxapina pode aumentar a neurotransmissão de dopamina nessa parte do cérebro
• Um inibidor da bomba de recaptação de norepinefrina mais potente do que a bomba de recaptação da serotonina (transportador da serotonina)
• Em altas doses também pode estimular o neurotransmissor serotonina e, possivelmente, aumentar a neurotransmissão serotonérgica
• Bloqueia os receptores de dopamina 2, reduzindo os sintomas positivos de psicose

Tempo para início da ação

• O início da ação terapêutica não costuma ser imediato, mas frequentemente leva de 2 a 4 semanas
• Se não estiver funcionando em 6 a 8 semanas para depressão, pode requerer um aumento na dosagem ou não funcionar de forma alguma
• Pode continuar a agir por muitos anos, prevenindo recaída dos sintomas

Se funcionar

• O objetivo do tratamento é a completa remissão dos sintomas atuais, além da prevenção de recaídas futuras
• O tratamento, na maioria das vezes, reduz ou até mesmo elimina os sintomas, mas não é uma cura, já que os sintomas podem recorrer depois de interrompida a medicação
• Continuar o tratamento até que todos os sintomas tenham desaparecido (remissão)
• Depois que os sintomas desapareceram, continuar o tratamento por 1 ano para o primeiro episódio de depressão
• Para segundo episódio de depressão e episódios subsequentes, poderá ser necessário tratamento por tempo indefinido
• O uso em transtornos de ansiedade também poderá precisar ser por tempo indefinido

Se não funcionar

• Muitos pacientes apresentam apenas uma resposta parcial, em que alguns sintomas melhoram, mas outros persistem (especialmente insônia, fadiga e problemas de concentração)
• Outros pacientes podem ser não respondedores, algumas vezes chamados de resistentes ao tratamento ou refratários ao tratamento
• Considerar aumento da dose, troca por outro agente ou acréscimo de um agente de potencialização apropriado
• Considerar psicoterapia
• Considerar avaliação para outro diagnóstico ou para uma condição comórbida (p. ex., doença clínica, abuso de substância, etc.)
• Alguns pacientes podem experimentar aparente falta de consistência na eficação devido à ativação de um transtorno bipolar latente ou subjacente, requerendo descontinuação do antidepressivo e troca por um estabilizador do humor

Melhores combinações de potencialização para resposta parcial ou resistência ao tratamento

• Lítio, buspirona, hormônio da tireoide

Variação típica da dose

• 200 a 300 mg/dia

Como dosar

• Dose inicial de 25 mg 2 a 3 vezes/dia; aumentar gradualmente para 100 mg 2 a 3 vezes/dia ou uma dose única na hora de dormir; máximo 400 mg/dia (pode ser dosada até 600 mg/dia em pacientes internados)

Dicas para dosagem

• Se for dada em dose única, deve ser administrada geralmente na hora de dormir devido às suas propriedades sedativas
• Se for dada em doses divididas, a dose maior deve ser dada geralmente na hora de dormir devido às suas propriedades sedativas
• Se os pacientes tiverem pesadelos, dividir a dose e não dar uma grande na hora de dormir
• Se ocorrer ansiedade, insônia, agitação ou acatisia intoleráveis, ou ativação no início da dosagem ou descontinuação, considerar a possibilidade de transtorno bipolar ativado e trocar por estabilizador do humor ou antipsicótico atípico

Overdose

• Pode ocorrer morte; convulsões, arritmias cardíacas, hipotensão grave, depressão do SNC, coma, alterações no ECG

Uso prolongado

• Geralmente seguro
• Alguns pacientes podem desenvolver discinesias de retirada ao descontinuar amoxapina depois de uso prolongado

Formação de hábito

• Alguns pacientes podem desenvolver tolerância

Como interromper

• Reduzir a dose gradualmente para evitar efeitos de retirada
• Mesmo com redução gradual da dose, alguns sintomas de retirada podem aparecer dentro das primeiras 2 semanas
• Muitos pacientes toleram redução de 50% da dose por 3 dias, depois outra redução de 50% por 3 dias, depois descontinuação
• Se surgirem sintomas de retirada durante a descontinuação, aumentar a dose para interromper os sintomas e depois reiniciar a retirada muito mais lentamente

Farmacocinética

• Substrato para CYP450 2D6
• Meia-vida da substância-mãe de aproximadamente 8 horas
• 7- e 8-hidroximetabólitos são ativos e têm propriedades antagonistas da serotonina 2A e dopamina 2, semelhante aos antipsicóticos atípicos
• Amoxapina é o metabólito N-desmetil do antipsicótico convencional loxapina
• Meia-vida dos metabólitos ativos de aproximadamente 24 horas

Mecanismos de interações medicamentosas

• O tramadol aumenta o risco de convulsões em pacientes que tomam ADTs
• O uso de ADTs/tetracíclicos com substâncias anticolinérgicas pode resultar em íleo paralítico ou hipertermia
• Fluoxetina, paroxetina, bupropiona, duloxetina e outros inibidores de CYP450 2D6 podem aumentar as concentrações de ADT/tetracíclicos
• A cimetidina pode aumentar as concentrações plasmáticas de ADTs/tetracíclicos e causar sintomas anticolinérgicos
• Fenotiazinas ou haloperidol podem elevar as concentrações sanguíneas de ADT/tetracíclicos
• Pode alterar os efeitos de substâncias anti-hipertensivas; pode inibir os efeitos hipotensivos da clonidina
• O uso de ADTs/tetracíclicos com agentes simpatomiméticos pode aumentar a atividade simpática
• O metilfenidato pode inibir o metabolismo dos ADTs/tetracíclicos
• Ativação e agitação, sobretudo após troca ou acréscimo de antidepressivos, pode representar a indução de um estado bipolar, especialmente uma condição bipolar II disfórica mista, algumas vezes associada a ideação suicida, e requer a adição de lítio, um estabilizador do humor ou um antipsicótico atípico e/ou descontinuação de amoxapina

Outras advertências/precauções

• Acrescentar ou iniciar outros antidepressivos com cautela por até 2 semanas após a descontinuação de amoxapina
• Geralmente, não usar com IMAOs, incluindo 14 dias depois que IMAOs forem interrompidos; não iniciar um IMAO por no mínimo 5 meias-vidas (5 a 7 dias para a maioria das substâncias) depois da descontinuação de amoxapina, mas ver a seção Dicas
• Utilizar com cautela em pacientes com história de convulsão, retenção urinária, glaucoma de ângulo fechado, hipertireoidismo
• Os ADTs/tetracíclicos podem aumentar o intervalo QTc, especialmente em doses tóxicas, o que pode ser atingido não só por overdose, mas também em combinação com substâncias que inibem seu metabolismo via CYP450 2D6, potencialmente causando arritmia do tipo torsade de pointes ou morte súbita
• Como ADTs/tetracíclicos podem prolongar o intervalo QTc, usar com cautela em pacientes que têm bradicardia ou estão tomando substâncias capazes de induzi–la (p. ex., betabloqueadores, clonidina, digitálicos)
• Como ADTs/tetracíclicos podem prolongar o intervalo QTc, usar com cautela em pacientes que têm hipocalemia e/ou hipomagnesemia, ou estão tomando substâncias capazes de induzir hipocalemia e/ou magnesemia (p. ex., diuréticos, laxativos estimulantes, anfotericina B intravenosa, glicocorticoides, tetracosactida)
• Ao tratar crianças, ponderar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento farmacológico em relação aos do não tratamento com antidepressivos e documentar isso no prontuário do paciente
• Distribuir as brochuras fornecidas pela FDA e pela indústria farmacêutica
• Alertar pacientes e seus cuidadores sobre a possibilidade de efeitos colaterais ativadores e aconselhá-los a relatar esses sintomas imediatamente
• Monitorar os pacientes quanto à ativação de ideação suicida, especialmente crianças e adolescentes

Não usar

• Se o paciente estiver se recuperando de infarto do miocárdio
• Se o paciente estiver tomando agentes capazes de prolongar o intervalo QTc significativamente (p. ex., pimozida, tioridazina, antiarrítmicos selecionados, moxifloxacina, esparfloxacina)
• Se houver uma história de prolongamento de QTc ou arritmia cardíaca, infarto agudo do miocárdio recente, insuficiência cardíaca descompensada
• Se o paciente estiver tomando substâncias que inibem o metabolismo de ADT/tetracíclicos, incluindo inibidores de CYP450 2D6, exceto se prescrito por um especialista
• Se houver função reduzida de CYP450 2D6, como, por exemplo, pacientes que são metabolizadores lentos de 2D6, exceto se prescrito por um especialista e em baixas doses
• Se houver uma alergia comprovada à amoxapina ou loxapina

Potenciais vantagens

• Depressão grave ou resistente ao tratamento
• Depressão psicótica resistente ao tratamento

Potenciais desvantagens

• Pacientes pediátricos e geriátricos
• Pacientes preocupados com ganho de peso
• Pacientes com doença cardíaca
• Pacientes com doença de Parkinson ou discinesia tardia

• Em geral, os antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos já não são considerados uma opção de tratamento de primeira linha para depressão devido ao seu perfil de efeitos colaterais
• Os antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos continuam a ser úteis para depressão grave ou resistente ao tratamento
• Devido aos possíveis efeitos colaterais extrapiramidais, acatisia e risco teórico de discinesia tardia, considerar primeiro outros ADTs/tetracíclicos para uso prolongado em geral e para o tratamento de pacientes crônicos
• Os ADTs podem agravar sintomas psicóticos
• Deve ser evitado álcool devido aos efeitos aditivos no SNC
• Pacientes abaixo do peso podem ser mais suscetíveis a efeitos cardiovasculares adversos
• Crianças, pacientes com hidratação inadequada e indivíduos com doença cardíaca podem ser mais suscetíveis a cardiotoxicidade induzida por ADT do que pacientes saudáveis
• Somente para o especialista: embora costume ser proibido, um tratamento extremo e potencialmente perigoso, para pacientes muito resistentes ao tratamento, é dar um antidepressivo tricíclico/tetracíclico, exceto clomipramina, simultaneamente com um IMAO para indivíduos que não respondem a diversos outros antidepressivos
• O uso de IMAOs com clomipramina é sempre proibido devido ao risco de síndrome serotonérgica e morte
• A amoxapina pode ser o antidepressivo tricíclico/tetracíclico preferido para combinar com um IMAO em casos extremos devido às suas propriedades antagonistas de 5HT2A, teoricamente protetivas
• Se essa opção for escolhida, começar o IMAO com o antidepressivo tricíclico/tetracíclico simultaneamente, em baixas doses, após a eliminação apropriada da substância, depois aumentar de modo alternado as doses desses agentes a cada poucos dias até uma semana, conforme a tolerância
• Embora devam ser observadas restrições rígidas a alimentos e a medicamentos concomitantes para prevenir crises hipertensivas e síndrome serotonérgica, os efeitos colaterais mais comuns de combinações IMAO/tricíclicos ou tetracíclicos podem ser ganho de peso e hipotensão ortostática
• Pacientes que usam ADTs/tetracíclicos devem estar conscientes de que podem ter sintomas como fotossensibilidade ou urina azul-avermelhada
• Os ISRSs podem ser mais eficazes do que ADTs/tetracíclicos em mulheres, e ADTs/tetracíclicos podem ser mais eficazes do que ISRSs em homens
• Pode causar alguns efeitos motores, possivelmente devido aos efeitos nos receptores dopaminérgicos
• Amoxapina pode ter início de ação mais rápido do que alguns outros antidepressivos
• Pode ser farmacologicamente semelhante a um antipsicótico atípico em alguns pacientes
• Em altas doses, pacientes que formam altas concentrações de metabólitos ativos podem ter acatisia e efeitos colaterais extrapiramidais, bem como desenvolver discinesia tardia
• Estrutural e farmacologicamente relacionada ao antipsicótico loxapina
• Como os antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos são substratos para CYP450 2D6 e 7% da população (especialmente pessoas brancas) podem ter uma variante genética, levando à atividade reduzida de 2D6, tais pacientes podem não tolerar com segurança doses normais de antidepressivos tricíclicos/tetracíclicos, requerendo redução da dose
• Pode ser necessário teste fenotípico para detectar a referida variante genérica antes da dosagem com um antidepressivo tricíclico/tetracíclico, especialmente em populações vulneráveis, como crianças, idosos, populações cardíacas e aqueles com medicações concomitantes
• Pacientes que parecem ter efeitos colaterais extraordinariamente graves em doses normais ou baixas podem ter essa variante fenotípica de CYP450 2D6 e requerem baixas doses ou troca por outro antidepressivo não metabolizado por 2D6