O brexpiprazol é um antipsicótico de terceira geração. A terceira geração difere das duas gerações anteriores por serem agonistas parciais D2 que também têm ações nos receptores 5-HT1A e 5-HT2A.¹ O brexpiprazol atua como agonista parcial nos receptores de dopamina D2 e de serotonina 5-HT1A e é um potente antagonista dos receptores serotonérgicos 5-HT2A e dos receptores adrenérgicos α₁B e α₂C. De forma abrangente, o brexpiprazol exibe atividade antagonista moderada nos receptores dopaminérgicos D3, serotonérgicos 5-HT2B, 5-HT7 e adrenérgicos α₁A, 1D, afinidade moderada nos receptores histaminérgicos H1 e baixa afinidade nos receptores colinérgicos muscarínicos M1.¹

Após a administração de dose única de brexpiprazol em comprimido, as concentrações plasmáticas máximas ocorreram dentro de 4 horas, e a biodisponibilidade oral absoluta foi de 95%. As concentrações de estado de equilíbrio do brexpiprazol foram atingidas dentro de 10 a 12 dias após a administração. A depuração oral aparente de um comprimido oral de brexpiprazol após administração 1 vez ao dia é de 19,8 (± 11,4) mL/h/kg, mas após múltiplas administrações, 1 vez ao dia, as meias-vidas de eliminação terminal do brexpiprazol e de seu principal metabólito, DM-3411, foram de 91 e 86 horas, respectivamente. No estado de equilíbrio, o DM-3411 representou 23 a 48% da exposição ao brexpiprazol (AUC) no plasma. Considera-se que o DM-3411 não contribui para os efeitos terapêuticos do brexpiprazol. O brexpiprazol é altamente ligado às proteínas plasmáticas (superior a 99%), em particular à albumina sérica e à glicoproteína α₁-ácida. A excreção se dá pelas fezes (46%, sendo aproximadamente 14% como fármaco inalterado), e pela urina (25%, sendo menos de 1% como fármaco inalterado. O brexpiprazol é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP3A4 e CYP2D6.²

O brexpiprazol foi aprovado para uso na esquizofrenia, tanto no tratamento agudo quanto no tratamento de longo prazo.³ Três estudos de 6 semanas, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo demonstraram eficácia nas doses de 2 a 4 mg/dia.^4-6 Os estudos tiveram desenhos semelhantes, compreendendo uma fase de triagem ≤ 14 dias e uma fase de tratamento duplo-cego de 6 semanas. Em dois estudos, pacientes elegíveis foram randomizados para placebo ou brexpiprazol em dose fixa;^5,6 em um deles, os pacientes elegíveis foram randomizados para placebo, dose flexível de brexpiprazol 2 a 4 mg/dia ou dose flexível de quetiapina XR 400 a 800 mg/dia.⁴ O uso em tratamento de manutenção foi demonstrado em um estudo randomizado e duplo-cego e em dois estudos abertos, ambos com 52 semanas de duração.³ O estudo randomizado compreendeu uma fase de conversão e washout conforme a necessidade, uma fase de estabilização simples-cega de 12 a 36 semanas, uma fase de manutenção duplo-cega de 52 semanas e uma fase de acompanhamento de segurança. Na fase de estabilização, todos os pacientes receberam brexpiprazol 1 a 4 mg/dia, em uma dose que manteria a estabilidade dos sintomas psicóticos e minimizaria os problemas de tolerabilidade, de acordo com o julgamento do investigador. Os pacientes que preencheram os critérios de estabilização por 12 semanas consecutivas entraram na fase de manutenção e foram randomizados para continuar recebendo brexpiprazol 1 a 4 mg/dia (na dose de estabilização) ou para mudar para placebo. A melhora foi, de modo geral, mantida no grupo brexpiprazol, enquanto no grupo placebo houve uma piora ao longo do tempo.³

O brexpiprazol também tem seu uso aprovado para tratamento adjuvante no TDM. Seu benefício foi demonstrado em quatro estudos duplo-cegos, randomizados e de 6 semanas de duração que avaliaram o tratamento adjuvante com brexpiprazol 1 a 3 mg/dia versus placebo em pacientes ambulatoriais com TDM e resposta inadequada a ADs (n = 1.853).⁷ Uma análise conjunta de dados de seis estudos duplo-cegos, randomizados, de 6 semanas de duração e que avaliaram uso de brexpiprazol adjuvante versus placebo em pacientes com TDM e resposta inadequada a AD também encontrou um benefício do uso de brexpiprazol no funcionamento na vida social e na vida familiar, mas não no item trabalho/estudos.⁸

O uso de brexpiprazol até o momento não demonstrou ser eficaz para o tratamento agudo da mania no TB.⁹ Dois ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de 3 semanas de duração e com uso de dose flexível (2 a 4 mg/dia) de brexpiprazol não demonstraram benefício em comparação ao placebo, mas uma análise posterior demonstrou que ele foi mais eficaz em pacientes com insight parcial ou ausente (predominantemente pacientes europeus) do que em pacientes com excelente insight (predominantemente pacientes americanos). Um estudo aberto de 26 semanas acompanhou esses pacientes (n = 381) e demonstrou melhora gradual.

Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo recrutou 80 indivíduos com transtorno da personalidade borderline e os acompanhou por 12 semanas.¹⁰ Os participantes receberam brexpiprazol 2 mg ou placebo. Houve uma interação significativa entre tratamento e tempo, apenas devido à diferenciação especificamente na semana 12. Novos estudos serão necessários para avaliar o benefício do brexpiprazol nesse grupo de pacientes.

Aristides Volpato Cordioli

Carolina Benedetto Gallois

Ives Cavalcante Passos