Caracteriza-se pela diminuição dos glóbulos brancos (polimorfonucleares) para menos de 500/mm³. É uma reação idiossincrática imunomediada complexa, que se correlaciona com fatores genéticos. Como os neutrófilos perfazem entre 50 e 70% da contagem de leucócitos totais, é comum ocorrer agranulocitose associada à leucopenia. Pode ocorrer, embora sempre de maneira rara, com antidepressivos (clomipramina, doxepina, fluoxetina, imipramina, maprotilina, mianserina, mirtazapina), anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína, lamotrigina, ácido valproico) e alguns antipsicóticos (clorpromazina, levomepromazina, risperidona, olanzapina, quetiapina, tioridazina, ziprasidona).^1,2 Em revisão sistemática de Andersohn de 2007, a agranulocitose ocorreu, em média, entre o 1° e o 2° mês de tratamento para os psicofármacos.³ Leucopenia transitória e benigna (< 4.000/mm³) ocorre em 30% dos pacientes nos primeiros 6 meses de uso da carbamazepina. O uso de longo prazo de clordiazepóxido, diazepam, midazolam e modafinila foi relacionado à agranulocitose em raras situações. Nesses pacientes, a suspensão do fármaco trouxe melhora rápida do quadro.

A agranulocitose é mais comum e grave com a clozapina, com incidência cumulativa de agranulocitose de 0,8% depois de 4 semanas ou mais de tratamento. Um follow-up de 1.038 pacientes, por 36 meses, apresentou risco absoluto de 0,77% para neutropenia severa (< 500/mL) e de 5,3% para neutropenia (< 1.500/mL).⁴ O risco maior é nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento, em mulheres e idosos, na coadministração com outras substâncias que causam agranulocitose – por exemplo, metimazol, carbamazepina. Existe relato de neutropenia induzida por clozapina após 19 anos de uso da substância. Em novas tentativas, apenas 1/3 dos pacientes têm novo episódio de agranulocitose, porém reversível.⁵

• Durante o uso de antipsicóticos de baixa potência (p. ex., clorpromazina), não é necessária a contagem sanguínea frequente e regular. Entretanto, se o paciente apresentar febre e dor de garganta nos 3 primeiros meses de tratamento, é preciso fazer hemograma de urgência.
• Em relação ao uso da clozapina, deve ser realizado semanalmente hemograma completo, com diferencial e contagem de plaquetas durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Em seguida, deve ser feito controle mensal durante todo o tratamento e mesmo alguns meses após a suspensão do medicamento.
• Neutrófilos totais entre 1.000 e 1.500: o tratamento pode ser mantido, mas a frequência do hemograma deve passar a ser 3 vezes por semana. Neutrófilos entre 500 e 999 indicam suspensão de clozapina, hemograma diário até que neutrófilos fiquem acima de 1.000 e consulta hematológica. Já se os neutrófilos estiverem abaixo de 500, além de suspensão do fármaco e consulta com hematologista, a clozapina não deve voltar a ser tentada.
• Se nos dois primeiros anos os neutrófilos estiverem se mantendo sempre acima de 2.000, após esse período não é mais necessário controle regular hematológico (a não ser por outras razões).⁴
• O quadro de agranulocitose regride depois de 2 a 3 semanas. Entretanto, essa reversão pode demorar se a clozapina for substituída por olanzapina.
• O uso de fator estimulador de colônia de glanulócitos (filgrastima) pode ser útil no tratamento da agranulocitose provocada por clozapina, após 10° dia sem recuperação das contagens de neutrófilos.^1,6
• O rechallenge de clozapina deve ser individualizado levando-se em conta o risco de dano ao paciente pela sua doença psiquiátrica, resposta prévia à clozapina e resposta a outros antipsicóticos. Para esses casos, considerar a associação de lítio e, se iniciado associado, idealmente manter o lítio, dado que, em séries de relato de caso, ocorreram casos de nova agranulocitose na retirada de lítio.⁵ Em casos selecionados, pode-se associar filgrastima.^6,7 Preferencialmente, realizar reintrodução lenta e gradual.
• Não se deve associar clozapina e carbamazepina, pois o risco de agranulocitose aumenta.
• Os pacientes devem ser orientados a referir ao médico a ocorrência de febre, petéquias e dor de garganta.

Aristides Volpato Cordioli

Carolina Benedetto Gallois

Ives Cavalcante Passos