Os benzodiazepínicos (BZD) são alguns dos medicamentos mais comumente prescritos no mundo.^1,2 A maioria desses fármacos é prescrita por clínicos gerais, e os psiquiatras são responsáveis por menos de 20% dessas prescrições.³

Os riscos e benefícios desses medicamentos têm sido amplamente debatidos.^4,5 Muitos pacientes utilizam-nos em longo prazo sem nunca terem recebido tratamentos de primeira linha baseados em evidências, como psicoterapia ou agentes serotoninérgicos. Muitos médicos são cautelosos ao prescrever BZD, e alguns até têm políticas clínicas contra sua prescrição.⁶ Muitas vezes, eles são utilizados de maneira diferente da que é preconizada na literatura.

Neste capítulo, será revisada brevemente a história e a classificação dos BZD quanto a mecanismo de ação, melhor escolha relacionada à aplicação prática, uso em populações específicas, evidências a favor e contra o seu uso e, sobretudo, riscos e benefícios.

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• Descrever um breve histórico sobre os BZD.
• Listar a classificação dos BZD quanto ao mecanismo de ação.
• Identificar a melhor escolha relacionada à aplicação prática dos BZD.
• Orientar o uso de BZD em populações específicas.

A partir do século XIX, vários sedativos–hipnóticos foram desenvolvidos, e após a introdução do clordiazepóxido (CDZ), em 1960, os BZD tornaram-se rapidamente os “tranquilizantes menores” mais comuns, substituindo agentes mais antigos, como o álcool, o hidrato de cloral, o paraldeído e os barbitúricos. Comparados a esses agentes, os BZD apresentaram menos efeitos colaterais, menos toxicidade, menos abuso (uso continuado apesar dos problemas relacionados com a substância), menos dependência física (tolerância e/ou retirada) e menos potencial suicida.

Muitos prescritores foram levados a acreditar que os BZD eram inofensivos e não apresentavam risco de dependência e, portanto, prescreviam-nos frequentemente e em longo prazo para várias condições, como:¹

• Ansiedade.
• Insônia.
• Abstinência de substâncias.
• Anestesia.
• Tensão muscular.
• Convulsões.
• Psicose.
• Depressão.
• Queixas psicossomáticas vagas.

Na década de 1970, os BZD eram os medicamentos mais prescritos no mundo.¹ Por causa do potencial para abuso e para dependência, em 1975 eles foram colocados na lista restrita de medicamentos da Food and Drug Administration (FDA)³ e, posteriormente, a American Psychiatric Association (APA) reconheceu oficialmente o risco de dependência do fármaco. Com a chegada de medicamentos ansiolíticos mais seguros e eficazes, como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS), e com a popularização da terapia cognitivo-comportamental (TCC), o uso de BZD diminuiu lentamente a partir de meados da década de 1980.¹

Muitos BZD receberam aprovação da FDA para o tratamento de “estados de ansiedade” ou “transtornos de ansiedade” antes mesmo de esses transtornos receberem critérios diagnósticos específicos, à época, presentes no Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais — terceira edição (DSM-III), em 1980. Portanto, o tratamento com BZD representa um uso off-label, isto é, sem aprovação específica pelo FDA, para a maioria dos transtornos psiquiátricos.

A Tabela 1 mostra os BZD aprovados pela FDA.

Apesar da ausência de eficácia e da evidência de riscos, a taxa de prescrição de BZD quase dobrou entre 2001 e 2014.² No Brasil, um estudo epidemiológico recente realizado em São Paulo com 4.607 indivíduos na comunidade detectou uma prevalência de uso de BZD ao longo da vida de 9,8% e, nos últimos 12 meses, de 6,1%. Os indivíduos maiores de 40 anos e as mulheres apresentaram taxas mais altas de utilização. Os pesquisadores estimam que, no Brasil, 13 milhões de pessoas utilizem o medicamento.⁸

São muitas as controvérsias sobre o uso atual dos BZD. Diante desse cenário, foi criado um grupo de trabalho (International Task Force on Benzodiazepines) composto por importantes pesquisadores da área clínica e da psicofarmacologia que defende o inquestionável benefício dessas medicações e advoga que os BZD foram alvo de uma campanha negativa, mas são seguros, eficazes, bem tolerados e o seu potencial de abuso está superestimado e ocorre com mais frequência quando há dependência de outras substâncias.^9,10

Quando os agentes serotoninérgicos de primeira linha são prescritos para a ansiedade, não é incomum a coadministração dos BZD, apesar de essa prática não ser apoiada pelas evidências e também acarretar riscos.¹ Os agentes serotoninérgicos, como, por exemplo, ISRS e inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN) são os tratamentos farmacológicos de primeira linha para os transtornos de ansiedade, incluindo o TP e o transtorno de ansiedade generalizada (TAG).¹¹

Esses “antidepressivos” (ADs), normalmente, levam de 4 a 6 semanas para exercerem efeito clínico, embora, no tratamento dos sintomas de ansiedade, esse tempo possa ser ainda maior. Além disso, os ADs não são necessariamente eficazes nas doses iniciais e, portanto, durante a titulação para uma dose eficaz, um paciente pode permanecer sintomático. Consequentemente, pode levar meses até que o alívio da ansiedade seja experimentado.¹

Os BZD são, comumente, usados como adjuntos durante as primeiras semanas de início de um agente serotoninérgico, com a esperança de que, uma vez que uma dose terapêutica seja alcançada, o medicamento possa ser descontinuado.¹ Infelizmente, não há evidências para apoiar essa prática, a combinação pode aumentar os efeitos adversos sem aumentar os efeitos terapêuticos, e não é incomum que os pacientes continuem com BZD em longo prazo na presença ou na ausência do AD.^1,2

Durante mais de meio século de existência, os BZD experimentaram momentos de glória e de rejeição, dividindo os médicos quanto à sua indicação. Porém, na prática clínica, eles continuam a ser medicamentos largamente prescritos, e algumas razões aventadas para esse sucesso são:¹²

• Efetividade em aliviar vários sintomas físicos de ansiedade, de tensão e de distúrbios do sono.
• Rápido início de ação.
• Boa tolerabilidade, com poucos efeitos adversos.
• Possibilidade de uso “quando necessário”, ou seja, diante de situações ansiogênicas.
• Relativa segurança na superdosagem, se não combinados com outros agentes depressores do sistema nervoso central (SNC).
• Certa “decepção” com os ADs, que demoram a agir e que podem provocar efeitos adversos desconfortáveis ou até insuportáveis.

Os únicos transtornos psiquiátricos, que não incluem abstinência alcoólica e catatonia, para os quais há uma base de evidência para os BZD são TP, TAG, transtorno de ansiedade social (TAS) e insônia.^1,13 Para essas quatro condições, eles demonstraram eficácia e são recomendados apenas para tratamentos em curto prazo (ou seja, menos de 2 a 4 semanas) e para casos resistentes ao tratamento.

As revisões sistemáticas, geralmente, recomendam psicoterapia (TCC) e agentes serotoninérgicos (ISRS, IRSN) como tratamentos de primeira linha para os transtornos de ansiedade.^1,14 No entanto, nem todos os indivíduos respondem ou remitem completamente, outros apresentam efeitos adversos com esses tratamentos, e é importante conhecer as opções para aqueles que têm sintomas contínuos ou não toleram os tratamentos de primeira linha.¹

Em geral é útil, antes do início do tratamento, determinar se o prejuízo causado por um transtorno de ansiedade seria melhorado com um tratamento em curto ou em longo prazo. Para os quadros de ansiedade causados por estímulos pouco frequentes e previsíveis (por exemplo, medo de viagens aéreas, medo de falar em público, medo de procedimentos odontológicos), o tratamento com BZD em curto prazo pode ser simples, seguro e eficaz.¹

Embora, certamente, as opções não BZD devam ser consideradas — por exemplo, propranolol (PLP) para a ansiedade de desempenho —, uma vez que essas opções podem ter menos potencial para a toxicidade (entorpecimento cognitivo que dificultaria a performance cognitiva) e para a dependência física, quando a experiência de ansiedade é mais duradoura (TAG, TP), o tratamento farmacológico em longo prazo é mais indicado.¹

O principal mecanismo de ação dos BZD se dá pela ligação com os receptores ácido gama-aminobutírico-A (GABA-A) no SNC. Em última instância, essa conexão leva à menor excitabilidade celular.¹²

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório. Tem um papel importante na redução da atividade de muitos neurônios, incluindo os da amígdala, os do córtex pré-frontal (CPF) e os do locus ceruleus. É produzido a partir do glutamato (Glu) nos neurônios pré-sinápticos, onde fica armazenado até ser liberado para ação inibitória. Há três principais receptores GABA: GABA-A, GABA-B E GABA-C. Os receptores GABA-A são os alvos dos BZD, bem como dos barbitúricos e do álcool.¹²

Os receptores GABA-A sensíveis aos BZD têm localização pré-sináptica e medeiam uma inibição fásica no neurônio pós-sináptico. O GABA aumenta a abertura dos canais de cloro, e os BZD combinados ao GABA promovem um aumento dessa frequência que seria impossível para o GABA isoladamente. Sendo assim, os BZD agem como agonistas moduladores alostéricos positivos do GABA, mas não têm atividade se esse não estiver ligado aos seus locais agonistas.¹²

Apesar de os receptores GABA estarem distribuídos por todo o SNC, o principal alvo desejado para a atividade do BZD, dos efeitos ansiolíticos, é a amígdala e seus circuitos relacionados, como, por exemplo, o locus ceruleus, que está implicado na atividade cardiovascular autonômica; a substância cinzenta periaquedutal, que atua na atividade motora autonômica; o núcleo parabraquial, que age na atividade respiratória autonômica; e o hipotálamo, que está implicado na resposta endocrinológica ao estresse e na regulação do sono.¹⁵ Portanto, especula-se que os BZD podem normalizar essas áreas cerebrais em indivíduos com atividade GABA hipoativa (por exemplo, fornecer inibição em uma amígdala hiperativa), aliviando, assim, a ansiedade e melhorando o sono.¹

Os BZD são bem absorvidos no trato gastrintestinal (TGI) e alcançam níveis máximos entre 30 minutos e 6 a 8 horas após a sua ingestão. A sua administração por via intramuscular costuma ser errática, exceto para o LZP e para o MDZ. Os BZD têm metabolização, preferencialmente, hepática, a maioria por oxidação, mas o LZP é metabolizado por glicuronidação. Já o DZP, o CDZ e o FLZ são metabolizados por ambos os processos.¹²

Mesmo nas condições para as quais os BZD têm eficácia comprovada — TP, TAG, TAS e insônia —, não há evidências de eficácia em longo prazo. No transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)^1,14,16 e nas fobias,¹ por exemplo, há evidências de ineficácia ou mesmo de piora dos sintomas.¹⁶

As explicações biológicas para a ansiedade induzida por BZD incluem sintomas de descontinuação (sintomas de abstinência ou rebote resultantes da dessensibilização do receptor GABA e sensibilização do receptor de Glu) e/ou agravamento da fisiopatologia da ansiedade subjacente, como, por exemplo, a interrupção das respostas normais ao estresse do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e a inibição da regulação da serotonina.¹⁶

Os efeitos colaterais dos BZD se sobrepõem a vários sintomas centrais do TEPT (por exemplo, evitação, humor negativo, desatenção, amnésia, irritabilidade), além de que, os BZD podem inibir a psicoterapia focada no trauma, promovendo a prevenção da exposição, entorpecendo as emoções relacionadas ao trauma e inibindo o processamento cognitivo, todos necessários para a recuperação.^1,16,17

Por essas razões e pela falta de qualquer estudo que suporte a eficácia dos BZD para os sintomas de TEPT, a maioria dos grupos de pesquisa não recomenda o seu uso nesses pacientes.^1,14 Embora possa melhorar o sono e a agitação, a prescrição deve ser ponderada, por causa do potencial de dependência, considerando-se que, particularmente, os pacientes com TEPT apresentam maiores taxas de abuso/dependência de drogas do que a população em geral.

Altas taxas de comorbidade sugerem que o TEPT e o transtorno por uso de substâncias (TUS) estão funcionalmente relacionados, um conceito apoiado por vários estudos que indicam uma via, provavelmente relacionada ao hormônio liberador de corticotrofina e de norepinefrina, pela qual o TEPT precede o uso de substâncias. Essa prática é comumente um resultado direto do TEPT e, com frequência, correlaciona-se com a quantidade de terror durante o trauma.¹

Não há estudos que apoiam o uso em longo prazo de BZD para a insônia. As pesquisas de insônia usando o medicamento demonstram eficácia em curto prazo, sem avaliar a eficácia em longo prazo. Algumas não demonstram benefício após um dia a vários meses de uso, e várias não paresentam diferença estatística entre o BZD e o placebo mesmo em curto prazo.^1,13 Prováveis explicações para a falta de eficácia em longo prazo dos BZD para a insônia incluem insônia rebote, tolerância e desregulação da arquitetura do sono.

Felizmente, os BZD não alteram permanentemente a arquitetura do sono, pois, após uma diminuição inicial no tempo de sono durante a abstinência aguda, os parâmetros melhoram significativamente depois da descontinuação a níveis não significativamente diferentes dos controles saudáveis.¹

Os BZD estão ligados a uma variedade de efeitos adversos quando utilizados em longo prazo, em curto prazo ou conforme necessário.

Os BZD seriam os ansiolíticos ideais se pudessem inibir seletivamente a amígdala hiperativa (implicada na ansiedade). Todavia, os receptores de GABA estão amplamente distribuídos por todo o SNC, promovendo a ação dos BZD por todo o cérebro. Isso é particularmente problemático para aquelas áreas do cérebro que já são hipoativas nos transtornos de ansiedade, como o córtex pré-frontal (CPF) — que atua na desregulação do humor, incluindo a depressão e a ansiedade, na desregulação comportamental, incluindo a desinibição e a irritabilidade, e na disfunção cognitiva, incluindo a desatenção — e o hipocampo — implicado em efeitos amnésicos e na inibição da extinção do medo. No entanto, a inibição global do SNC também leva a efeitos adversos em todas as áreas do cérebro, incluindo deficiências motoras, sensoriais, de fala e respiratórias.^1,16,18

A Tabela 2 resume os efeitos adversos cognitivos, emocionais, comportamentais, perceptuais e físicos dos BZD.^1,18,19

As deficiências cognitivas são mais comuns com doses elevadas e/ou com o uso em longo prazo de BZD, mas também podem ser causadas por doses baixas, uso em curto prazo e até mesmo doses únicas diárias (especialmente, em idosos).^1,19 Enquanto os efeitos adversos cognitivos mais comuns dos BZD (sedação e sonolência) frequentemente melhoram conforme a tolerância se desenvolve, muitos comprometimentos cognitivos persistem com o uso continuado, como as de:¹

• Atenção.
• Concentração.
• Aprendizagem.
• Memória.
• Inteligência geral.
• Resolução de problemas.
• Raciocínio verbal.
• Velocidade de processamento.
• Processamento sensorial.
• Habilidades visuoespaciais.
• Desempenho motor.

Nos idosos, esses sintomas cognitivos podem ser confundidos com o início de um quadro demencial,^1,19 mas estudos atuais concluíram que não há associação do uso de BZD e processos demenciais.²⁰

Uma grande desvantagem dos BZD é que a tolerância aos seus efeitos terapêuticos se desenvolve de forma relativamente rápida, enquanto muitos efeitos adversos persistem.¹

A tolerância ao BZD evolui para efeitos hipnóticos em dias ou semanas, para efeitos miorrelaxantes em semanas, para efeitos anticonvulsivantes em semanas a meses e para efeitos ansiolíticos em meses.¹ Isso explica por que os pacientes, comumente, aumentam a dosagem ao longo do tempo e muitos, eventualmente, tomam mais de um tipo de BZD depois que o primeiro perde a eficácia.^1,19

Foi demonstrado que os BZD são relativamente eficazes para o tratamento em curto prazo de TAG, TP, TAS e insônia, mas a eficácia em longo prazo não está comprovada. A seguir, serão definidos e diferenciados alguns termos relacionados à substância.

A dependência física é a presença de tolerância e/ou de dificuldade na retirada. Dos pacientes que recebem doses terapêuticas prescritas de BZD em longo prazo, cerca de 58 a 100%, inadvertidamente, tornam-se fisicamente dependentes (dependência de dose terapêutica). A dependência iatrogênica é mais provável de ocorrer com altas doses e/ou com BZD de curta duração, mas pode ocorrer com qualquer prescrição dessa classe farmacológica. Com o aumento do uso, a tolerância e o potencial de retirada pioram.¹

O uso indevido de medicamentos é a posologia administrada de maneira diferente da prescrita (por exemplo, doses mais altas, aumento da frequência, combinado com álcool). O uso incorreto é mais provável de ocorrer com idosos, com portadores de dores crônicas e com pessoas com história de TUS. À medida que a tolerância ao BZD se desenvolve, comumente, há um aumento gradual na frequência de autoadministração, para além das recomendações do médico prescritor, o que pode ser sutilmente confundido com o uso apropriado.^1,19

O abuso recreacional é o uso intencional de medicamentos para produzir intoxicação. Os BZD de ação curta são mais propensos a serem usados para fins intoxicantes, embora aqueles de ação prolongada também possam produzir esses efeitos.^1,19

Os BZD podem ser usados como medicamento primário de escolha, mas são usados em conjunto com outras substâncias em cerca de 80% das vezes.¹ Em combinação com outros depressores do SNC, como o álcool, a cannabis ou os opioides (incluindo a metadona), os BZD são, frequentemente, utilizados pelos consumidores de substâncias para aumentar a intoxicação.^1,19 Essas combinações podem ser letais e ocorrem seja por overdose acidental, seja de forma deliberada.¹⁹

Muitos usuários de substâncias também usam os BZD para aliviar os efeitos desagradáveis associados, incluindo a abstinência de opiáceos e a intoxicação por estimulantes.^1,19 As doses mais altas, combinando BZD com outras substâncias e o uso não oral aumentam o risco de overdose.

A preocupação mais significativa com os BZD são os sintomas no SNC e a depressão respiratória, por isso são contraindicados com outros depressores do SNC. Isso é particularmente preocupante, uma vez que muitas pessoas com ansiedade têm comorbidade com TUS.¹⁸

É mais provável que ocorram efeitos adversos dos BZD em combinação com outros depressores do SNC e em pacientes idosos, portadores de transtornos neurocognitivos, com história de traumatismo cranioencefálico (TCE), hepatopatas, nefropatas e com doenças pulmonares (por exemplo, síndrome da apneio obstrutiva do sono [SAOS]).¹

Idosos

Recomenda-se maior precaução ao prescrever BZD aos idosos. A desinibição, as quedas e a depressão respiratória são preocupantes nessa população de pacientes, em virtude da maior prevalência de outras condições médicas crônicas.¹

Os idosos são particularmente sensíveis aos BZD por causa das alterações farmacocinéticas que prolongam os efeitos da medicação (isto é, distribuição, metabolismo, eliminação), do aumento do uso de medicamentos adicionais que podem causar efeitos adversos e do aumento da presença de danos cerebrais mínimos.¹ As pessoas de idade avançada podem ter metabolização hepática prejudicada, e isso pode levar ao acúmulo de BZD e de seus metabólitos, com consequente toxicidade. A meia-vida longa do DZP, geralmente, torna esse agente mais arriscado nos idosos.

Na agitação associada à demência, os BZD podem ser úteis, especialmente, em situações em que a ansiedade é proeminente. Recomenda-se o uso em curto prazo e na menor dose efetiva.

Mulheres

Nas mulheres em idade fértil, a teratogenicidade dos BZD não é totalmente clara. Durante o período gestacional, procura-se evitar o seu uso, já que outras possibilidades terapêuticas (por exemplo, TCC e ISRS) são eficazes e são mais seguras. Caso os BZD sejam necessários, sugere-se que sejam usados na menor dose e no menor tempo possíveis.¹

A prescrição de BZD deve ser evitada no primeiro trimestre da gestação, e estudos de caso controle mostraram que o seu uso durante a gravidez, especialmente a exposição ao DZP, pode causar:¹

• Parto prematuro.
• Baixo peso ao nascer.
• Depressão respiratória.
• Desregulação da temperatura.
• Apneia.
• Hipotonia.
• Desnutrição.
• Sedação.
• Letargia.
• Perda de peso.
• Fissura palatina.
• Malformações cardíacas.
• Defeitos do tubo neural.
• Deficiências nos membros.
• Atresia.
• Menor escore de Apgar.
• Atraso no progresso do parto.

Todavia, o risco absoluto é muito pequeno quando comparado ao da população geral. O potencial teratogénico relacionado aos BZD é considerado muito baixo.²¹

Há, também, a possibilidade de uma síndrome de abstinência neonatal, com inquietação, hipertonia, reflexos aumentados, tremores, apneia, diarreia e vômitos. No manejo da grávida em uso de algum BZD, sugere-se a diminuição gradual da dose no final da gestação, quando possível, para minimizar esses problemas.²¹

Há evidências de que os BZD são secretados no leite materno. O seu uso durante a amamentação pode causar em crianças:¹

• Sedação.
• Perda de peso.
• Depressão respiratória (especialmente, os de ação prolongada).
• Abstinência (principalmente, os de curta duração).

A Tabela 3 apresenta o resumo da classificação de risco de uso de BZD na gravidez e na lactação de acordo com o FDA e com a classificação de Hale para a lactação.^22,23

A psicoterapia é o tratamento padrão-ouro para a ansiedade e para a insônia. A exposição a situações temidas é necessária para ir além da evitação fóbica e do comprometimento funcional até a recuperação total. Entretanto, nesses casos, cabe aos profissionais recomendarem a psicoterapia como alternativa potencial ou, pelo menos, tratamento adicional. Isso é importante não apenas para aqueles propensos a efeitos colaterais de medicamentos, mas para todos os pacientes. Assim como o estresse e o trauma podem mudar negativamente o cérebro, estudos de neuroimagem demonstram que a psicoterapia pode mudar positivamente o cérebro.^6,24–26

Alternativas farmacológicas adicionais

A farmacoterapia pode não apenas melhorar os sintomas de ansidedade e de insônia, mas, em um ambiente empático, pode melhorar o envolvimento do paciente em seu tratamento. Embora os BZD sejam eficazes para alguns transtornos de ansiedade, outros medicamentos, como os agentes serotoninérgicos, são mais eficazes e seguros, especialmente, em longo prazo.⁶

Além da psicoterapia, a prescrição de outras medicações com evidências de eficácia deve ser tentada para melhorar os sintomas de ansidedade e de insônia e ajudar na transição para evitar o uso dos BZD em longo prazo.⁶

As desvantagens de prescrever BZD com ISRS é que há um risco maior de interações medicamentosas com vários medicamentos (por exemplo, efeitos sedativos sinérgicos), o que pode dificultar a discriminação dos efeitos colaterais que podem ocorrer em cada um. O benefício de iniciar outro medicamento na presença de BZD é que, normalmente, há menos resistência pelo paciente e menor probabilidade de atribuir sintomas de abstinência.⁶

Agentes serotoninérgicos (por exemplo, ISRS, ISRN, tricíclicos, mirtazapina [MTZ], inibidores da monoaminoxidase [IMAO], trazodona [TRZ], buspirona [BSP]), inibidores adrenérgicos (por exemplo, propranolol [PLP], clonidina [CLO], guanfacina), anti-histamínicos (por exemplo, hidroxizina, difenidramina), anticonvulsivantes (por exemplo, gabapentina, pregabalina [GBP], lamotrigina [LMT], topiramato [TOP], valproato [VPT]), antipsicóticos (por exemplo, quetiapina [QTP], olanzapina [OLZ], risperidona [RIS]) e memantina têm fortes evidências no tratamento dos transtornos de ansiedade.^1,14 No entanto, os efeitos adversos e as comorbidades devem ser consideradas.

A LMT pode não ser de primeira linha, mas pode ser usada mais cedo no decorrer de ensaios sucessivos de medicação para as pessoas com ansiedade, com transtorno bipolar (TB) —especialmente, depressão bipolar —, com epilepsia e/ou com obesidade. A PLZ deve ser evitada quando há obesidade e/ou diabetes melito (DM) — riscos metabólicos —, mas pode ser útil naqueles pacientes com ansiedade, com insônia, com depressão, com psicose e/ou TB.¹

Frequentemente, seja na clínica diária, seja em pesquisas clínicas, a resposta aos tratamentos é baseada em níveis autorrelatados de sintomas, e, muitas vezes, não é considerado o nível de funcionamento e a qualidade de vida dos pacientes.⁶

O objetivo dos tratamentos deve ser o restabelecimento do comprometimento funcional do paciente. Se um BZD permite que um indivíduo faça uma viagem de avião ou que se mantenha em um emprego estável, quando antes do uso do medicamento a sua ansiedade era incapacitante, então ele está, efetivamente, tratando as deficiências no funcionamento.⁶

No entanto, se, apesar do BZD, a pessoa continua a ter dificuldade de sair de casa, de trabalhar e de interagir com a família, então os BZD podem ser eficazes para a ansiedade, mas não são eficazes para o seu funcionamento.⁶

Quando um prescritor toma a decisão de iniciar ou de dar continuidade aos BZD, há uma variedade de etapas que ele pode e deve considerar. Recomenda-se a monitoração próxima do paciente.⁶ As ferramentas clínicas e de gerenciamento de risco devem ser usadas regularmente, e não apenas na primeira vez que os BZD são prescritos.

O tratamento dos transtornos psiquiátricos deve ter como objetivo:⁶

• Reduzir a gravidade dos sintomas.
• Prevenir e tratar os transtornos comórbidos.
• Diminuir o comprometimento funcional.
• Modificar os esquemas de medo patológico.
• Prevenir as recaídas.
• Construir a resiliência.
• Melhorar a qualidade de vida.

A descontinuação do BZD é apropriada para aqueles pacientes que experimentam sintomas que foram previamente bem controlados, efeitos colaterais neurocognitivos e abuso de outras substâncias (por exemplo, álcool, cocaína, outros medicamentos prescritos).⁶

Diminuir e descontinuar os BZD pode causar insegurança para muitos pacientes. Aproximadamente, um terço deles tem dificuldades durante a retirada do BZD e, ainda mais provavelmente, tem ansiedade antecipatória elevada mesmo antes de iniciar o processo de descontinuação.

Embora a recorrência dos sintomas após a descontinuação do BZD seja alta apenas por um breve período de tempo durante a abstinência aguda, existe um risco de recidiva (retomada do uso) de até 50%.⁶

A recidiva após a descontinuação da terapêutica com BZD está associada:⁶

• À retirada abrupta (sem redução).
• À gravidade dos sintomas.
• Ao sofrimento psicológico (ansiedade, grandes mudanças na vida, como divórcio, aposentadoria ou morte do cônjuge).
• À hospitalização ou à cirurgia e à dor crônica.

Para reduzir o risco de recaída, existem várias ferramentas para auxiliar na descontinuação do medicamento: a psicoeducação e o suporte são fundamentais, além dos folhetos explicativos, das intervenções psicoterapêuticas, da redução gradual de medicamentos e da prescrição de outros fármacos. Os principais pilares da descontinuação do BZD são a redução progressiva, o apoio psicológico e o manejo individual criterioso.¹ Quando a descontinuação é administrada criteriosa e individualmente, as taxas de sucesso podem atingir até 70 a 80%.^1,6

É mais provável que a retirada do BZD seja bem-sucedida com uma combinação de redução gradual da dose e apoio psicológico, que deve estar disponível tanto durante a redução gradual como durante alguns meses após a descontinuação. O apoio inclui o fornecimento de informações sobre BZD, o encorajamento geral e as intervenções psicoterapêuticas. Envolver cônjuges ou familiares pode aumentar o apoio.

Durante a abstinência de BZD, é importante que os pacientes recebam aconselhamento individual, com orientação específica, opções de programas de apoio de autoajuda (por exemplo, narcóticos anônimos [NA] e alcoólicos anônimos [AA]), com técnicas de relaxamento e de meditação, e disponibilidade constante de contato telefônico com o médico ou com a sua equipe.⁶

Quando os BZD são subitamente descontinuados em pacientes tolerantes, eles ficam expostos à inibição hipoativa do GABA e à excitação hiperativa do Glu.¹ Essa combinação causa sintomas de abstinência, o que, muitas vezes, leva à percepção de que a ansiedade de base é pior sem os BZD.

Existem três tipos de sintoma de descontinuação dos BZD: recorrência, rebote e retirada, os quais serão detalhados na sequência.

Os sintomas de recorrência são idênticos aos sintomas para os quais os BZD foram originalmente prescritos. É comum que tanto os pacientes quanto os profissionais interpretem equivocadamente os sintomas de rebote e de abstinência como sintomas de recorrência, levando-os a acreditar erroneamente que esses sintomas constituem a sua condição de base permanente sem os BZD. Além de alguns sintomas (como convulsões, delírio, parestesia, hipersensibilidade à luz ou ao som), há poucos sintomas de abstinência que são distinguíveis dos sintomas comuns de ansiedade.⁶

Os sintomas de rebote são “a imagem no espelho” dos efeitos terapêuticos dos BZD (por exemplo, pior ansiedade, insônia e inquietação). Esses sintomas ocorrem logo após a descontinuação, inclusive entre as doses, especialmente, com BZD de meia-vida curta.⁶

Os sintomas de abstinência são idiossincráticos para as classes de medicamentos e não estão presentes antes de o medicamento específico ser usado pela primeira vez. Para os BZD, os sintomas graves, geralmente, ocorrem após a interrupção abrupta (por exemplo, convulsões, arritmia, morte), mas também podem ocorrer mais sintomas leves (por exemplo, ansiedade, insônia, tremores).⁶ O ciclo de abstinência é diferente dependendo da meia-vida e pode ser mais lento em pacientes idosos ou com doença hepática.^6,19

Os sintomas de abstinência de BZD, particularmente os de abstinência prolongada, podem ser decorrentes dos fatores constitucionais e psicológicos individuais, além de alterações no receptor GABA-A.

A Tabela 4 resume as características de vários BZD comuns.^1,6

Os sintomas de abstinência grave de BZD estão associados a:^1,6

• Doses mais altas.
• Maior potência.
• Ação e/ou meia-vida mais curtas.
• Descontinuação mais rápida.
• Idosos.
• Danos cerebrais orgânicos (até mesmo danos cerebrais mínimos).
• Transtornos de ansiedade.
• Transtornos de personalidade.
• Neuroticismo mais elevado.
• Mais angústia psicológica inicial.
• Mais inibição comportamental basal decorrente da ansiedade.
• Menor satisfação com o suporte social.
• Menor qualidade de vida.
• Menor nível de escolaridade.

Existem três estratégias para a retirada dos BZD: diminuir lentamente a dose (redução gradual), substituir por um BZD de ação prolongada e depois diminuir lentamente a dose, e substituir por um barbitúrico de ação prolongada e diminuir lentamente a dose.

Em relação à taxa de redução gradual de BZD, existem recomendações variadas. O tempo de redução gradual é imprevisível, variando de algumas semanas a meses, dependendo da dose, da duração, do tipo de medicamento, da saúde física do paciente e da psicopatologia concomitante. Os pacientes, geralmente, são capazes de tolerar a redução gradual sem sintomas de abstinência até atingirem 10 a 20% de sua dose mais alta.⁶

Para o desmame de BZD mais eficaz e seguro (especialmente, em ambientes ambulatoriais), a maioria recomenda a redução de até 25% da dose diária total por semana.^1,3,6 A dose original pode influenciar as taxas de redução gradual. Para os pacientes com dependência de dose terapêutica, uma taxa de redução lenta, de um oitavo a um décimo da dose diária, a cada 1 a 2 semanas, com tempo ideal para a retirada de 6 a 8 semanas ou até 1 ano pode ser útil.⁶

Os pacientes que tomam menos de 20mg de DZP (ou doses equivalentes de outros BZD) diariamente, em geral, toleram as reduções de 1mg a cada 1 a 2 semanas. Os pacientes que tomam de 20 a 40mg, normalmente, toleram reduções de 2mg a cada 1 a 2 semanas até que a dose diária seja de 4 a 5mg, que deve ser seguida por diminuições de 0,5mg a cada 1 a 2 semanas, que são as mais bem toleradas.⁶

Durante a redução gradual, a gravidade da retirada pode ser medida com o Questionário de sintomas de retirada de BZD (BWSQ, do inglês benzodiazepine withdrawal symptom questionnaire), que demonstrou validade preditiva para monitorar a abstinência de BZD. Os escores baixos do BWSQ durante o final da redução gradual predizem menos ou nenhum uso de BZD durante os 12 meses após a descontinuação.⁶

Substituição ou farmacoterapia adjuvante para retirada

Para aumentar a segurança e diminuir o desconforto durante a descontinuação, muitos prescritores substituem um BZD por outro sedativo–hipnótico de tolerância cruzada de ação prolongada e/ou adicionam outros medicamentos para controlar os sintomas de abstinência. Como a abstinência é pior com os BZD de curta duração, a transição para o BZD de ação prolongada (por exemplo, DZP, CZP, CDZ) pode facilitar a eventual descontinuação de todos os BZD.⁶

A substituição de BZD de ação prolongada aumenta o sucesso da descontinuação de BZD, especialmente, para os indivíduos com dependência de álcool e de BZD. A substituição por barbitúricos de ação prolongada pode facilitar a descontinuidade por causa da depuração mais lenta.⁶

A Tabela 5 apresenta o resumo das conversões de dose de fenobarbital e BZD.⁶

Os barbitúricos têm as vantagens de pouca flutuação dos níveis sanguíneos entre as doses e de serem eficazes nos receptores GABA-A. A medicação adjuvante pode ser útil durante a abstinência de BZD, mas nenhum medicamento demonstrou consistentemente alívio da abstinência geral. Entre os medicamentos estudados, estão:⁶

• ADs.
• Betabloqueadores (BB).
• BSP.
• Anticonvulsivantes (por exemplo, GBP, carbamazepina [CBZ]).
• Flumazenil.
• Hipnóticos não BZD (ZLP, ZPC), CLO e analgésicos.

Estes fármacos ajudam a controlar certos sintomas, mas não aliviam a abstinência geral de BZD. Se houver hiperatividade autonômica, os BB (por exemplo, o PLP) ou os agonistas 2-adrenérgicos (por exemplo, a CLO) podem ser adjuvantes úteis. Os ADs podem ajudar na disforia, na ansiedade, na insônia e na depressão.⁶

Para a maioria dos transtornos psiquiátricos, não há evidência esmagadora a favor ou contra o uso de BZD. O que se conhece é a rápida redução da ansiedade e sedação, mas, em contrapartida, o seu potencial de abuso e de dependência é alto e deve ser considerado a cada prescrição.

Até que as perguntas sobre o uso de BZD em longo prazo sejam satisfatoriamente abordadas, “o sábio prescritor limitará suas prescrições; na dosagem ao mais baixo eficaz, e em duração de algumas semanas, em vez de meses ou anos”.¹

Com os pacientes que não quiserem suspender os BZD, deve-se ter prudência, respeitando as suas limitações, haja vista que uma retirada forçada é geralmente malsucedida e leva a um sofrimento desnecessário. Os debates acerca dos riscos e dos benefícios do uso dos BZD continuam sendo necessários, e é importante que os prescritores sempre discutam com o paciente e documentem o seu raciocínio.