O afeto pseudobulbar (APB) também é denominado riso e choro patológico, riso e choro espasmódicos, labilidade emocional, labilidade afetiva, incontinência emocional, incontinência afetiva, desregulação emocional, emocionalismo, emotividade patológica e transtorno da expressão emocional involuntária.

Trata-se de um intrigante fenômeno neuropsiquiátrico, que surge ao longo do curso de variadas condições neurológicas e injúrias, que incluem acidente vascular encefálico (AVE), traumatismo cranioencefálico (TCE), doenças do neurônio motor — em particular, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e esclerose lateral primária —, esclerose múltipla, atrofia de múltiplos sistemas de tipo cerebelar, neoplasias cerebrais, doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson e outros.¹

O quadro clínico do APB se caracteriza por ataques (episódios), abruptos e breves, de riso e/ou choro. Por vezes, em pacientes do sexo masculino, há riso e raiva, em vez de riso e choro. São episódios estereotipados, involuntários, imprevisíveis e desproporcionais. Esses episódios são independentes do humor que podem apresentar natureza congruente ou incongruente com as emoções dominantes. Podem ser frequentes, ocorrendo diversas vezes em um dia, ou podem aparecer esparsos, dependendo de modificações neurais subjacentes. A capacidade de controlar a própria expressão emocional encontra-se alterada. O controle voluntário é suficiente tão somente para apenas amenizar parcialmente os episódios.

O paciente, em geral, admite que apresenta alguma incapacidade ou inadequação da regulação do próprio afeto, embora nem sempre consiga perceber de modo integral toda a fenomenologia de seus episódios. Parte das informações precisam ser coletadas entrevistando-se familiares e/ou cuidadores. O APB pode assumir proporções perturbadoras e embaraçosas para o paciente e para seus cuidadores, já sobrecarregados com o ônus da doença neurológica primária.²

O APB acrescenta mais dificuldades àquelas já preexistentes para a socialização e a reabilitação. Comparados a pacientes com as mesmas doenças neurológicas e que não apresentam APB, os pacientes com APB manifestam maior frequência de sintomas depressivos e ansiosos, redução em funções executivas, alterações de funcionamento sexual e pior desempenho em atividades de vida diária.

Apesar de toda a sua relevância, este trastorno é pouco divulgado entre médicos e profissionais de saúde, sendo subdiagnosticado e subvalorizado. Assim, poucas vezes um tratamento é direcionado exclusivamente para o APB, que acaba sendo, com frequência, confundido com transtornos depressivos ou com uma reação psicológica a uma doença neurológica.

O tema ganhou alcance do público geral com o filme de 2019 Coringa (Joker), de Todd Phillips. O personagem central, Arthur Fleck (interpretado pelo ator Joaquim Phoenix, laureado no início de 2020 com o Oscar de melhor ator), apresenta episódios de riso descontrolados e desproporcionais, iniciados após um TCE ocorrido no passado. Embora não diretamente explicitada no filme, essa situação poderia representar uma alusão ao quadro clínico do APB.

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• Conceituar o APB, identificar suas características clínicas, os critérios diagnósticos, o diagnóstico diferencial e a epidemiologia.
• Reconhecer as duas principais escalas de avaliação de sintomas do ABP, a Pathological Laughing and Crying Scale (PLACS) e a Center for Neurologic Study – Lability Scale (CNS- LS).
• Levantar as hipóteses que embasam a fisiopatologia e a neurofarmacologia subjacente aos tratamentos.
• Compreender os principais tratamentos psicofarmacológicos, particularmente aqueles com antidepressivos (ADs) e com a combinação de quinidina e dextrometorfano.

Em psicopatologia, as emoções, o afeto e o humor são examinados no capítulo da afetividade, e há uma ampla gama de noções, teorias e opiniões em uma literatura extremamente vasta a esse respeito. Ao longo dos anos, a introdução de novos medicamentos sempre trouxe significativos impactos, determinando quais conceitos psicopatológicos serão mais difundidos e utilizados.

O humor (ou estado de ânimo) é um estado emocional subjetivo e sustentado, que dura semanas ou meses. Caracteriza-se por ser difuso, não relacionado com um objeto específico e com uma tendência à persistência. Habitualmente, o humor é descrito em termos de polos, entre os quais se movimentam a alegria, a tristeza, a irritabilidade, a calma e a ansiedade. O estudo das alterações do humor foi o principal foco da psiquiatria nas últimas décadas, em consonância com o desenvolvimento de poderosos tratamentos com ADs, ansiolíticos e estabilizadores, visando a quadros clínicos presentes em transtornos depressivos, ansiosos e bipolares.

O afeto (do latim afficere, influenciar, afetar) diz respeito à expressão das emoções, momentânea e consciente, de natureza fugaz, com duração de minutos a horas, superposta ao estado de humor prevalente. Assim, enquanto o humor é interno, o afeto é externo. Na publicação inicial do Manual de Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV),³ a distinção entre humor e afeto acha-se explicitada com bastante clareza, enquanto, no DSM-5, deixa de receber a necessária atenção.⁴ O estudo clínico das alterações do afeto vem ganhando maior visibilidade na neuropsiquiatria nos últimos anos, a partir de necessidades como as identificadas no quadro do APB e de descobertas de novos tratamentos.

A fisiopatologia do APB é conhecida apenas parcialmente. Considera-se que os sintomas desse acometimento refletem alterações em mecanismos do controle motor das emoções. Alterações em circuitos córtico–pontino–cerebelares estão implicadas.^5,6 Nos últimos anos, houve uma valorização do papel do cerebelo em teorias sobre processos neurocognitivos. Interrupções em microcircuitos do cerebelo prejudicariam sua função como controlador de portão para a expressão emocional no APB. Haveria uma desinibição, reduzindo-se o limiar para a expressão emocional, estabelecendo-se uma dismetria afetiva, análoga a uma dismetria de membro, segundo alguns autores.⁷

No nível celular, no APB, estaria comprometida a função da célula de Golgi, interneurônio inibitório GABAérgico da camada granular do cerebelo. Contudo, em estudo recente, a carga de lesões em fossa posterior (tronco e cerebelo), identificadas em ressonância magnética de 1,5 Tesla, não foi determinante ou dominante para indicar um maior risco de APB.⁸ Não apenas a localização de lesões e os circuitos seriam críticos, mas também o comprometimento em nível de proteínas e receptores.

Uma grande variedade de neurotransmissores e receptores acha-se envolvida em teorias sobre o APB, incluindo a serotonina, a dopamina, a noradrenalina, o glutamato, a acetilcolina, o ácido gamaminobutírico (GABA), a adenosina, o hormônio liberador da corticotropina (CRH), corticoesteroides e receptores do sistema sigma. No APB, haveria algum desequilíbrio constituído de reduções simultâneas em função serotonérgica e dopaminérgica, ao lado de um excesso glutamatérgico. Não somente estruturas com sítios de ligação para monoaminas estariam acometidas, mas, também, receptores sigma-₁ e glutamatérgicos.⁹

Embora o mecanismo da ação terapêutica do dextrometorfano não seja completamente compreendido, há indícios de que várias de suas ações farmacológicas possam contribuir simultaneamente. O dextrometorfano se liga a transportadores de serotonina e a receptores serotonérgicos 5-HT_1B/D e modula níveis de serotonina, ações que beneficiariam o paciente com o APB. O neurotransmissor glutamato é um agonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). O dextrometorfano atua como um antagonista não competitivo de glutamato em receptores NMDA e como um agonista em receptores sigma. O tronco cerebral e o cerebelo são bastante ricos em receptores sigma-₁, que são proteínas de 223 aminoácidos, expressas em membranas do retículo endoplasmático ligado a mitocôndrias.⁹

Os receptores sigma-₁ possuem funções chaperona (dama de companhia) e parecem operar via interações proteína–proteína, para modular a atividade de diversos canais de íons e de moléculas sinalizadoras, influenciando a atividade celular e a transcrição gênica. Agonistas sigma-₁ inibem a atividade do receptor NMDA e reduzem a liberação de glutamato. Assim, o dextrometorfano apresenta ações antiglutamatérgicas que derivam, simultaneamente, de dois mecanismos: diretamente da inibição de receptores NMDA e pela atenuação da atividade do receptor NMDA, por meio do sistema sigma-₁.⁹

Em resumo, os efeitos do tratamento com dextrometorfano parecem derivar de suas ações serotonérgicas, antiglutamatérgicas e sigma.

Na obra The Expression of the Emotions in Man and Animals (1872), Charles Darwin comenta que “algumas doenças cerebrais, como a hemiplegia, a devastação cerebral e o decaimento senil, apresentam uma particular tendência a induzir o choro”. Pierre-Marie (1892) já emprega o termo labilidade emocional.¹⁰

Oppenheim (1911)¹⁰ utiliza a expressão afeto pseudobulbar para sintomas associados à paralisia pseudobulbar, gerada por patologia bilateral no trato corticobulbar. Posteriormente, constata-se que a disfunção do trato corticobulbar por si só não é condição necessária nem suficiente para explicar esse quadro clínico. Com isso, o termo APB teria se tornado ilusório ou até mesmo enganoso, de acordo com alguns de seus críticos. Não obstante, o uso da expressão APB persiste cristalizado na literatura. Wilson (1924) prefere referir-se a choro e riso exagerados, forçados, involuntários e incontroláveis.¹¹

Poeck distinguiu dois subgrupos de pacientes com emotividade associada a lesões cerebrais, que denominam choro e riso patológicos (provocados por estímulos não emocionais, como o barulho de uma porta bater, ou por estímulos incongruentes com o humor) e labilidade emocional (provocada por estímulos emocionais). Contudo, não houve então suficiente evidência para sustentar adequadamente essa divisão de sintomas de Poeck.¹²

Estudando pacientes pós-AVE, House e colaboradores propõem que se utilize o termo emotionalism, choro ou riso, sem a capacidade de controlá-lo, como antes do AVE, e quase sempre congruentes com a resposta emocional.¹²

Mais recentemente, Cummings e colaboradores introduziram o termo transtorno da expressão emocional involuntária (TEEI), alegando que:¹³

• É menos pejorativo para os pacientes.
• Contém uma breve descrição da fenomenologia.
• Está de acordo com as convenções de nomenclatura.
• Abrange toda a gama de sintomas emocionais que podem ocorrer.
• Evita adentrar em complexas discussões conceituais psicopatológicas.

Apesar dos argumentos apresentados, ainda está por ser estabelecida qual é a melhor terminologia para o APB. E observa-se que persiste na literatura o emprego de diversos termos para esse transtorno e, até mesmo, de variados conceitos, sem que haja um consenso.¹⁴

Diante de um paciente, inicialmente, é necessário confirmar a presença de uma injúria cerebral prévia. Também é necessário excluir outros transtornos mentais como possíveis causas dos ataques de emotividade. O exame físico deve incluir a busca de sinais de paralisia pseudobulbar (fraqueza da língua, disartria, disfagia e reflexo mandibular aumentado).

Ao longo dos anos, distintas concepções diagnósticas para o APB foram construídas por diversos pesquisadores, cada vez mais sofisticadas. Os critérios diagnósticos, a seguir, elaborados por Cummings e colaboradores, estipulam elementos necessários, elementos acessórios e características descritivas.¹³

• Os episódios de choro ou riso são incontroláveis, frequentes e breves, incongruentes com o humor ou, mais comumente, congruentes, porém excessivos.
• Os episódios espelham uma mudança na capacidade habitual do paciente para regular o afeto.
• Os episódios são independentes ou exagerados em relação ao estímulo provocador.
• Há doença ou dano encefálico estrutural subjacente e há uma relação temporal deste com a alteração do comportamento emocional.
• O transtorno provoca perturbação ou redução do funcionamento ocupacional ou social.
• O transtorno não pode ser explicado por outra condição neurológica ou psiquiátrica, como crises epilépticas dacrísticas e gelásticas, distonias faciais, tiques vocais e faciais, discinesias faciais, mania, depressão, transtorno do pânico ou psicose.
• O sintoma não corresponde ao efeito fisiológico de uma substância química (medicamentos ou drogas ilícitas).

São elementos acessórios aos critérios diagnósticos de APB:¹³

• Alterações autonômicas.
• Sinais de paralisia pseudobulbar (como fraqueza da língua, disartria, disfagia e reflexo mandibular aumentado).
• Episódios de raiva.

As características descritivas presentes nos critérios diagnósticos são:¹³

• Episódios são de instalação súbita.
• Episódios são breves (segundos a minutos).
• Crises estereotipadas para o mesmo paciente (mas com variação interpessoal).

Um ponto crítico no diagnóstico diferencial é a distinção entre o APB e quadros depressivos e bipolares (Tabela 1).^13,14

Quanto a episódios de choro em situações realmente comoventes/tristes, os familiares podem comentar que outrora não teriam evocado uma resposta emocional tão marcada. Como exemplo de situações deflagradoras, podem ser citados um programa de TV com conteúdo tristonho e uma demonstração de carinho de uma criança. Familiares também relatam gargalhadas descontroladas em situações que anteriormente à doença neurológica teriam sido percebidas como apenas levemente engraçadas.²

Com a contínua elevação da expectativa de vida, percebe-se um aumento no número de casos das doenças neurológicas subjacentes ao APB, como AVE, DA e doença Parkinson.

Em metanálise incluindo tão somente estudos que empregaram critérios diagnósticos para o APB, Gillespie e colaboradores estimaram sua prevalência após um AVE.¹⁵ Os autores concluíram que o APB está presente em 1 a cada 5 pacientes durante o primeiro mês após um AVE, em 1 a cada 5 pacientes durante os primeiros 6 meses após um AVE e em 1 a cada 8 pacientes após 6 meses de um AVE.

Tateno e colaboradores encontraram uma prevalência de 10,9% de casos de APB durante o primeiro ano após um TCE.¹⁶ Esses pacientes também apresentavam maior prevalência de depressão, ansiedade e agressão, comparados com pacientes sem esse transtorno. Nas doenças do neurônio motor, a prevalência é bastante elevada, com estimativas de que o APB esteja presente em 25 a 50% dos casos.¹⁰

Foley e colaboradores investigaram a prevalência de sintomas do APB em nove lares para idosos no estado de Michigan/EUA.¹⁷ Eles se valeram do critério de escore maior que ou igual a 13 na escala CNS-LS (ver a seguir) e concluíram que 17,5 % dos residentes portadores de condições neurológicas apresentavam sintomas do APB.

Os instrumentos mais usados para a avaliação de APB são as escalas PLACS e CNS-LS. Não são necessárias para o diagnóstico do APB, mas prestam-se para o acompanhamento do quadro clínico ao longo do tempo, estabelecendo uma linha de base sintomatológica a partir da qual são avaliados os efeitos do tratamento.

Pathological Laughing and Crying Scale

A PLACS (Tabela 2) é um questionário administrado por um entrevistador que pode ser aplicado ao familiar e ao cuidador. São 18 perguntas que rastreiam o riso e o choro patológicos. Os sintomas são pontuados de 0 a 3. Foi validada para AVE, DA e TCE em estudos norte-americanos. A utilidade da PLACS no acompanhamento da resposta terapêutica foi demonstrada em um trial, controlado com placebo, para estudar a eficácia da nortriptilina para reduzir a sintomatologia do APB após um AVE.^18,19

Center for Neurological Study-Lability Scale

A CNS-LS é um questionário curto (sete itens), autoaplicado, que fornece uma medida quantitativa da frequência de episódios de APB percebidos. A escala auxilia os médicos em um diagnóstico mais acurado. É composta de sete itens, sendo quatro sobre o riso e três sobre o choro (Tabela 3). Introduzida para mensurar a labilidade afetiva na ELA, também foi validada na esclerose múltipla.^19,20 Um escore maior que ou igual a 13 foi considerado indicador de APB. A correta abordagem desse transtorno é um ponto importante no manejo de pacientes com doenças/problemas neurológicos.

Kasprisin desenvolveu uma terapia cognitiva alternativa para compensar a instabilidade emocional (riso e choro) relacionada com os déficits resultantes das lesões estruturais no APB.²¹ Para fortalecer vias não lesionadas, movimentos voluntários são executados superpostos aos movimentos dos episódios. O autor relata duradouras (6 meses de seguimento) reduções na gravidade e na frequência de episódios em 17 pacientes que tratou.

O tratamento farmacológico do APB (Tabela 4) busca reobter o controle das emoções por meio do restauro de alterações em neurotransmissores, reduzindo a gravidade dos episódios emocionais e a sua frequência.^9,22 Os tratamentos disponíveis visam elevar os níveis de serotonina e dopamina e da função sigma e atenuar o NMDA.⁹ Em pacientes com história de AVE ou de TCE, a necessidade do tratamento pode se reduzir ao longo do tempo, por conta de sua recuperação e do restauro das funções neurológicas.^23,24

Já em condições mais crônicas, como a esclerose múltipla, a ELA, as demências e as desordens parkinsonianas, é provável que o tratamento se estenda por período muito maior.^10,25 Pacientes e cuidadores precisam receber as informações necessárias para que suas expectativas e o objetivo do tratamento estejam alinhados.

O tratamento farmacológico off label se vale de variados tipos de medicamentos, particularmente ADs). Seu uso é apoiado por ampla literatura, com um elevado número de séries de casos, trials abertos, estudos de casos–controles e alguns poucos ensaios controlados com placebo, esses últimos quase sempre com um pequeno número de participantes.^9,24 O uso de ADs encontra um apelo especialmente interessante em razão da frequente comorbidade entre o APB e os transtornos depressivos e ansiosos.

Os ADs mais estudados são os antideptressivos tricíclicos (ADTs) — amitriptilina, nortriptilina e imipramina — e os inibidores seletivos da receptação de serotonina (ISRS) — citalopram, fluoxetina e sertralina —, embora também sejam considerados antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina (IRS) e inibidores de recaptação da noradrenalina (NARI) — venlafaxina, duloxetina —, inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRN) — reboxetina), mirtazapina e outros. É interessante observar que os ADs imipramina, amitriptilina, fluoxetina e citalopram apresentam moderada afinidade pelo sistema sigma-₁. Outras medicações aventadas incluem agentes dopaminérgicos (amantadina e carbidopa + levodopa), memantina (no APB na DA) e o estabilizador–anticonvulsivante lamotrigina.

O dextrometorfano está no mercado há bastante tempo como antitussígeno. Nos últimos anos, passou a ser estudado como terapêutica para o APB.²⁶ Ele atua como antagonista não competitivo do receptor NMDA e agonista sigma-₁, reduzindo a neurotransmissão glutamatérgica, além de apresentar afinidade para o transportador de serotonina. A combinação dextrometorfano + quinidina é comercializada nos EUA com o nome comercial Nuedexta.²⁶

A quinidina inibe o sistema CYP 2D6, responsável pelo metabolismo do dextrometorfano, aumentando a sua biodisponibilidade. Na vigência dessa inibição do CYP 2D6, existe a possibilidade de elevação do nível plasmático de medicações metabolizadas pelo 2D6 (como, por exemplo, desipramina, tioridazina, pimozida e mefloquina), quando administradas em conjunto a quinidina + dextrometorfano.

Há de se ter em mente possíveis e significativos efeitos indesejáveis da quinidina, que incluem trombocitopenia imunomediada, síndrome poliartrítica assemelhada a lúpus e ações anticolinérgicas. Se for necessário empregar concomitantemente um fármaco que iniba 2D6 ou um que alargue o intervalo QT do eletrocardiograma (ECG), será necessário monitorar com cuidado o ECG.

A aprovação do tratamento farmacológico por meio da combinação de dextrometorfano e quinidina ocorreu com base em um estudo pivotal controlado, de fase 3, que demonstrou a eficácia da associação dextrometrofano + quinidina em pacientes com APB. Nesse ensaio, de 12 semanas, randomizado, duplo–cego, controlado com placebo, em 326 pacientes (283 completaram) com APB associado à esclerose múltipla ou à ELA, a combinação dextrometorfano + quinidina (20/10 mg, 2 vezes por dia) produziu uma redução de 49% na taxa de episódios de APB, em comparação com placebo.²⁷

A melhora no grupo dextrometorfano + quinidina em comparação com o grupo placebo também foi confirmada pela quantificação por meio da escala CNS-LS. Além disso, ao final dos 14 dias do estudo, um maior número de pacientes em uso de dextrometorfano + quinidina apresentou remissão dos sintomas, em comparação com placebo (51% versus 29%).

Um estudo aberto de duração longa (52 semanas) incluiu 553 pacientes (296 completaram), com APB relacionado com mais que 30 distintas condições neurológicas, que receberam uma dose maior de dextrometorfano + quinidina (30/30 mg). Esse estudo concluiu que existe uma aparente segurança quanto ao uso desse tratamento em longo prazo.²⁸ Os efeitos adversos relacionados com o tratamento incluíram náusea, tontura, cefaleia, sonolência, fadiga, diarreia e boa seca. Esses efeitos eram leves a moderados, ocorreram precocemente ao longo do tratamento e não levaram à descontinuação. Não houve alteração eletrocardiográfica, evento cardíaco ou desconforto respiratório clinicamente relevantes e relacionados com o tratamento.

No caso de APB relacionado com AVE, as impressões clínicas parecem favorecer o uso dos ISRS, em comparação com outros tratamentos, por serem muito bem tolerados nesse subgrupo de pacientes. Um ponto que não pode ser esquecido é o custo da associação dextrometorfano + quinidina, atualmente superior àquele dos ADs mais comuns.²⁴

Um fenômeno neuropsiquiátrico subvalorizado por profissionais da área da saúde e por pacientes, o APB é subdiagnosticado e raramente recebe tratamento específico. É confundido com depressão e com reações psicológicas a uma doença neurológica. É uma condição estigmatizada, de ocorrência em pacientes já acometidos por doenças neurológicas graves. Pode reduzir a qualidade de vida, a participação em atividades sociais e o engajamento em programas de reabilitação. Parece derivar do comprometimento de circuito córtico–pontino–cerebelar, com disfunções serotonérgicas e glutamatérgicas.

Diversos ADs e a combinação dextrometorfano + quinidina apresentam significativa afinidade de ligação ao receptor sigma-₁, que cumpre importante papel no APB. São manifestações tratáveis, com os medicamentos antidepressivos usados os off label. A combinação dextrometorfano + quinidina é o tratamento de primeira escolha, aprovado pelo FDA e pela EMA.