CAPÍTULO [12] Terapias biológicas invasivas

PARTE [2] As terapias biológicas

CAPÍTULO [12]
Terapias biológicas invasivas

Ver sumário

Praticamente todos os órgãos, sistemas e funções fisiológicas de nosso corpo podem ser influenciados direta ou indiretamente por circuitos neuronais. O uso de impulsos elétricos para controlar e restituir as funções normais de circuitos disfuncionais, via sistema nervoso central (SNC) ou periférico, é denominado de electroceuticals.1 Apesar de apenas recentemente o termo ter ganho destaque na literatura médica, o uso de equipamentos destinados a modular circuitos neuronais não é novidade (p. ex., marca-passos cardíacos). O primeiro relato moderno do uso de corrente elétrica na psiquiatria foi publicado por Aldini, em 1803, para o tratamento da “melancolia”.2 Contemporaneamente, a modulação elétrica da atividade neuronal pode ser alcançada por meio de terapias não invasivas (conforme discutido em outros capítulos) ou invasivas. As terapias invasivas envolvem a realização de procedimento cirúrgico para implantação de um sistema de neuromodulação, que irá gerar e conduzir impulsos elétricos até a região de interesse.2 Neste capítulo, abordaremos alguns avanços da estimulação cerebral profunda (ECP) e da estimulação do nervo vago (ENV) no tratamento de doenças psiquiátricas.

A investigação do uso da ECP no tratamento de transtornos psiquiátricos foi motivada fundamentalmente pelos avanços na neurocirurgia funcional com o advento da estereotaxia (1947) e o uso de registro e estimulação elétrica para localização somatotópica por meio de eletrodos implantados em estruturas subcorticais.3 Atualmente, a ECP é muito utilizada no tratamento de transtornos do movimento, tais como doença de Parkinson, tremor essencial e distonia. A ECP também apresenta potencial de aplicação para outras doenças refratárias a tratamentos não farmacológicos e farmacológicos convencionais.4 Nos últimos 20 anos, a ECP tem sido investigada no tratamento de diversas condições psiquiátricas resistentes aos tratamentos convencionais, como transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), depressão, transtorno de Tourette, transtornos alimentares, síndrome de dependência e adição, déficits de memória, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), agressividade e epilepsia.

A ENV é uma técnica de neuromodulação terapêutica que envolve a implantação de um estimulador conectado a eletrodos posicionados no nervo vago esquerdo, cujos efeitos autonômicos colaterais são menos intensos em comparação ao homólogo contralateral.5 A utilização da ENV como técnica terapêutica em transtornos resistentes a tratamentos farmacológicos surge em 1988, inicialmente com o objetivo de reduzir a frequência de crises epilépticas em pacientes com epilepsias resistentes à farmacoterapia, em especial nos casos em que a cirurgia convencional não é viável.6 O procedimento é considerado paliativo, uma vez que as chances de remição completa das crises é pequena; porém, em casos selecionados, a redução da frequência de crises epilépticas pode ser significativa. Em 2000, um trabalho publicado por Elger e colaboradores reportou que, além da redução de crises, a ENV parecia ter efeito significativo para a melhora do estado do humor em alguns pacientes com epilepsia.7 Esses resultados forneceram subsídios para a potencial aplicabilidade da ENV em pacientes com transtornos psiquiátricos resistentes ao tratamento farmacológico. Atualmente, essa técnica vem se tornando promissora para o tratamento da depressão, embora também venha sendo investigada para o tratamento de outros transtornos psiquiátricos, como TOC, TEPT e esquizofrenia.5

Neste capítulo, vamos discutir alguns dos principais estudos clínicos e avanços da ECP, no tratamento da depressão e do TOC, e da ENV, no tratamento da depressão.

Estimulação cerebral profunda

A estimulação elétrica invasiva de estruturas encefálicas passou a ser utilizada principalmente após o advento da estereotaxia, em 1947.2 A princípio, foi empregada como forma de rastrear a posição específica de eletrodos na realização de procedimentos ablativos, e não como recurso terapêutico.3 No entanto, desde o princípio, observou-se que a estimulação elétrica era, por si só, capaz de induzir efeitos clínicos. Hassler, em 1960, relata que a aplicação de pulsos elétricos ao globo pálido interno induzia ou suprimia os tremores em pacientes com distúrbios motores extrapiramidais, dependendo da frequência de estimulação aplicada.8 Porém, foram necessários quase 30 anos para que os primeiros pacientes com transtornos do movimento fossem tratados por meio de estimulação elétrica crônica.9 A partir desses estudos seminais, e com a aprovação da agência reguladora americana Food and Drug Administration (FDA), a ECP passou a ser mais amplamente utilizada no tratamento do tremor essencial e na doença de Parkinson.10 Em 2009, a FDA também aprovou a ECP para o tratamento do TOC resistente às demais intervenções convencionais, sendo esta a primeira condição psiquiátrica a ser aprovada para o tratamento por meio de ECP.

De forma breve, a ECP envolve a inserção cirúrgica subcutânea de um gerador de pulsos externo sob a clavícula esquerda ou parede abdominal. O eletrodo, de formato cilíndrico e com quatro contatos para estimulação, é inserido por meio de estereotaxia na estrutura cerebral de interesse e conectado por meio de um fio inserido ao longo de um trajeto subcutâneo originado no orifício de trepanação do crânio até o gerador de pulsos. A estimulação é programada transcutaneamente por meio de um programador, que permite o ajuste dos parâmetros de estimulação mais indicados a cada paciente. Para transtornos do movimento, comumente se utilizam frequências em torno de 100 a 150 Hz, com 60 a 450 μs de largura de pulso e 2 a 4 V de estímulo, ou equivalente em amperes (para geradores mais modernos). Conforme descrito por Hassler e colaboradores8 e, mais adiante, comprovado por Benabid e colaboradores,11 a alta frequência (~130 Hz) produz efeitos clínicos semelhantes àqueles encontrados após lesão de estruturas como o núcleo subtalâmico ou o globo pálido interno, sugerindo, de forma simplista, que a estimulação com alta frequência produz um efeito do tipo “lesão funcional”, porém reversível, da estrutura estimulada. No entanto, os mecanismos de ação da ECP são mais complexos que isso e englobam um conjunto de ativação e inibição de todo o circuito envolvido.12 A amplitude de pulso, por sua vez, refere-se à quantidade de energia que será efetivamente aplicada na região de interesse, sendo diretamente proporcional à área afetada pela estimulação. Dessa forma, amplitudes de pulso e voltagem (ou corrente) mais elevadas podem ser necessárias para aumentar o efeito terapêutico, mas com o inconveniente de poder acarretar efeitos colaterais decorrentes da propagação indesejada da corrente para estruturas vizinhas. Os eventos graves relacionados à ECP em transtornos do movimento são inferiores a 5%, e a ocorrência de óbito foi reduzida drasticamente com as técnicas modernas de estereotaxia, sendo considerada incomum conforme observado em vários ensaios clínicos multicêntricos.13

Estimulação cerebral profunda e depressão

A depressão afeta milhões de pessoas e é a principal causa de incapacidade em todo o mundo.14 Os tratamentos convencionais conferem taxa de resposta de 50%,15 e, após diferentes combinações farmacológicas, aproximadamente 20% dos pacientes permanecem resistentes ao tratamento.16 Entre estes, a ocorrência de ideação suicida é de 15%, e a chance de responderem a novas intervenções farmacológicas reduz para 36%.16 A investigação de novas modalidades de tratamento para depressão é, portanto, de fundamental importância. Os critérios propostos para considerar a inclusão e a exclusão de pacientes com depressão resistente aos tratamentos convencionais em estudos envolvendo ECP são citados na Tabela 1.

TABELA 1 | CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO COMUMENTE SUGERIDOS PARA INDICAR ECP EM PACIENTES COM DEPRESSÃO

Critérios de inclusão

Depressão unipolar grave crônica (≥ 24 meses, HDRS-17* ≥ 20 pontos) ou recorrente (≥ 4 episódios).

Episódio depressivo atual com duração mínima de 12 meses.

Resistência devidamente documentada a, pelo menos, quatro tratamentos antidepressivos ao longo da vida (inclusive terapia cognitivo-comportamental) e três antidepressivos de três categorias diferentes no episódio depressivo atual.

Não responsivo ou intolerante à eletroconvulsoterapia (6 sessões ou mais).

Entre 18 e 70 anos de idade.**

Avaliação do funcionamento global ≤ 50.

Regime de medicamento antidepressivo estável ou livre de medicamento por, pelo menos, quatro semanas.

Critérios de exclusão

Declínio cognitivo global (Miniexame do Estado Mental < 27).

Risco substancial de suicídio (plano ou intenção imediata de autoagressão).

Histórico de abuso de substâncias nos últimos 12 meses.

Doença neurológica que afete funções motoras, cognitivas ou sensoriais.

Doença cardiovascular estabelecida.

Contraindicação cirúrgica.

Gravidez ou intenção de engravidar.

* HDRS-17: Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens.
** Diferentes estudos optam por diferentes faixas de idade, sem exceder, porém, a faixa dos 18 aos 70 anos.

Análises post-mortem sugerem que pacientes com depressão maior apresentam número reduzido de espinhas sinápticas no córtex pré-frontal.17 Estudos posteriores de neuroimagem demonstraram alterações na integridade da substância branca,18 bem como redução no volume hipocampal médio.19 Tanto o córtex pré-frontal quanto o hipocampo fazem parte dos circuitos límbicos responsáveis pela regulação do humor. Esses estudos sugerem, portanto, associação com anormalidades estruturais em tais estruturas, as quais poderiam resultar em modificações funcionais em circuitos límbicos. Consequentemente, infere-se que anormalidades nessas regiões e em suas conexões possam apresentar algum nível de causalidade com a modulação do humor e a depressão.20 Nesse sentido, o emprego da neuromodulação por meio da ECP em regiões que possam modular tais circuitos seria útil no tratamento da depressão (Tabela 2).

A seguir, vamos discutir algumas das estruturas cerebrais que estão sendo consideradas potenciais alvos terapêuticos para a ECP no tratamento da depressão em caráter experimental.

Córtex cingulado anterior subgenual

O córtex cingulado anterior subgenual compreende a área de Brodmann 25 e partes das áreas 24 e 32,21 e estudos de neuroimagem funcional demonstram que sua atividade está associada a regulação do humor e expressão de tristeza autoinduzida tanto em sujeitos saudáveis22 quanto em pacientes com depressão maior.23 Tratamentos antidepressivos efetivos têm sido igualmente associados à modulação da atividade dessa estrutura.21 Com base nessa premissa, Mayberg e colaboradores24 conduziram a primeira série de casos de ECP para depressão em 2005. Desde então, a ECP do córtex cingulado anterior subgenual tem sido efetiva no tratamento de aproximadamente 50% dos pacientes com depressão maior resistente às abordagens convencionais.

Seus efeitos clínicos tendem a aparecer a longo prazo, culminando com 50% de redução dos sintomas depressivos após seis meses de estimulação25,26 em associação com marcada melhora na qualidade de vida. Os resultados parecem duradouros, mas dependem da estimulação continuada, conforme demonstrado por um estudo com seguimento mínimo de três anos.27 Por exemplo, em um estudo cruzado, duplo-cego e randomizado, avaliou-se o efeito da descontinuação da estimulação em cinco pacientes remitentes de depressão maior após ECP do córtex cingulado anterior subgenual. A descontinuidade do estímulo resultou na piora progressiva dos sintomas em três pacientes, culminando com reincidência de episódio depressivo maior em dois dos oito pacientes ao fim do terceiro mês.28

No que diz respeito aos parâmetros de estimulação, larguras de pulso elevadas (150 a 450 μs) e alta frequência (130 Hz) parecem associadas à melhor resposta clínica.29,30 No entanto, ansiedade e insônia podem surgir em pacientes estimulados com largura de pulso de 450 μs, melhorando, no entanto, com o ajuste dos parâmetros de estimulação.29 Hipomania leve durante a primeira semana de estimulação é o principal efeito colateral agudo, enquanto desconforto no pescoço (decorrente da passagem do cabo) é o principal efeito colateral crônico. Infecção no local da implantação do gerador (em geral tratável com antibióticos), dores de cabeça, náusea e vômito são menos frequentes. Não foram relatados efeitos significativos nas funções cognitivas decorrentes da estimulação em comparação ao desempenho neuropsicológico pré e pós-ECP. Em geral, observa-se melhora substancial dos sintomas na primeira semana de estimulação, a qual tende a retroceder rapidamente ao longo das semanas seguintes.25,31 Tal efeito agudo está associado à reação inflamatória local decorrente da inserção do eletrodo e pode ser bloqueado pelo tratamento pré-operatório com anti-inflamatórios.32

Feixe prosencefálico medial

O feixe prosencefálico medial interconecta estruturas envolvidas no circuito de recompensa, ou seja, o nucleus accumbens, os núcleos hipotalâmicos ventromedial e lateral, a amígdala e a área tegmental ventral (ATV). A porção superolateral desse feixe tem sido o alvo de escolha por conectar as vias dopaminérgicas da ATV com o córtex pré-frontal. A ECP do feixe prosencefálico medial foi investigada por apenas dois grupos até o momento33,34 e vem despertando grande interesse devido ao rápido e substancial efeito antidepressivo em grande parcela de pacientes.

Durante a estimulação para identificação da posição do eletrodo ainda na cirurgia, os pacientes demonstraram efeitos positivos semelhantes envolvendo aumento do engajamento na conversação e estabelecimento de contato visual com o terapeuta.33,34 Schlaepfer e colaboradores35 relataram que, após dois dias de estimulação, seis de sete pacientes reportaram redução aguda dos sintomas, e, ao final da primeira semana, quatro pacientes atingiram o critério de resposta, enquanto em Fenoy e colaboradores34 três de quatro pacientes atingiram o critério de resposta ao final da primeira semana. Tais efeitos se mantêm estáveis a longo prazo36 e estão associados a melhora considerável dos sintomas de ansiedade e da qualidade de vida nos pacientes respondentes.

Até o momento, está sendo utilizada alta frequência (130 Hz) associada a largura de pulso e amplitude de estimulação relativamente baixas (60 μs, 3 V). Parâmetros de estimulação mais intensos podem provocar diplopia devido à propagação da corrente para área vizinhas e à consequente estimulação do nervo oculomotor. Não foram relatados outros efeitos colaterais significativos, inclusive sobre as funções cognitivas.33,34,36

Nucleus accumbens

O nucleus accumbens localiza-se na porção ventral do corpo estriado, uma região envolvida no processamento de recompensas e prazer. Estudos de neuroimagem demonstram aumento da atividade dessa região em associação a diversos estímulos prazerosos e de recompensa, o que inclui substâncias, música e dinheiro. Em 2008, Schlaepfer e colaboradores35 relataram efeitos agudos positivos decorrentes da ECP do nucleus accumbens em três pacientes. Desde então, dois estudos investigaram a ECP de tal estrutura, apresentando resultados muito semelhantes.37,38 Os pacientes apresentam melhora significativa dos sintomas no primeiro mês de estimulação, e aproximadamente 50% deles atingem o critério de resposta ao final do estudo. Tais efeitos são duradouros e estáveis.38 Apenas uma parcela muito pequena de pacientes (apenas 1 de 21 tratados) atinge os critérios de remissão. Os parâmetros de estimulação encontram-se dentro das margens descritas anteriormente (5 a 8 V, 90 μs, 130 Hz), sendo que valores elevados de largura de pulso e frequência estão associados a aumento da ansiedade, inquietude e sudorese, porém sem repercussão significativa sobre as funções cognitivas. Os efeitos indesejáveis são abolidos com adaptações na programação do estímulo.

Parte das estruturas e dos circuitos envolvidos na fisiopatologia da depressão e do TOC se sobrepõe, e, conforme esperado, a ECP da cápsula ventral/do estriado ventral no tratamento do TOC (descrita a seguir) também resultou em melhora nos sintomas de depressão observados nesses pacientes. Apesar dos resultados promissores inicialmente publicados por Malone e colaboradores,39 a ECP da cápsula ventral/do estriado ventral no tratamento da depressão tem sido desencorajada por Dougherty e colaboradores,40 cujo estudo falhou em demonstrar a efetividade desse tratamento. Nesse ensaio clínico duplo-cego, os pacientes foram randomizados para um grupo de estimulação ativa ou de falsa estimulação pelas primeiras 16 semanas. Ambos os grupos apresentaram taxas de melhora semelhantes, e, após 24 meses de estimulação ativa para todos os pacientes, apenas 23% responderam propriamente ao tratamento.40 A baixa efetividade para a depressão também foi acompanhada por agravamento dos sintomas depressivos e ideação suicida.

Estimulação cerebral profunda e transtorno obsessivo-compulsivo

O TOC é caracterizado pela presença de pensamentos repetitivos e intrusivos (obsessão), que podem estar associados a comportamentos ritualísticos (compulsão) que o paciente não consegue evitar.43 A prevalência ao longo da vida é de 1 a 3%,44 e o tratamento de primeira linha associa o uso de inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) e terapia cognitivo-comportamental (TCC).43 No entanto, a resposta a tais abordagens ocorre de forma tardia (após 8 a 12 semanas), e aproximadamente 25% dos pacientes permanecem resistentes ao tratamento.43 Nesses casos, a associação com outras intervenções, por exemplo, a ECP, mostra-se efetiva.

Em 2009, a FDA aprovou o uso da ECP em casos refratários graves de TOC por meio de isenção humanitária do dispositivo.45 Tal isenção é concedida em situações nas quais determinado dispositivo é destinado ao tratamento ou ao diagnóstico de uma condição que afeta menos de 4 mil pessoas ao ano, dificultando a realização de grandes estudos clínicos que indiquem a irrefutável eficácia do dispositivo.45 Ainda assim, os estudos realizados até o momento têm demonstrado eficácia em aproximadamente 50% dos pacientes tratados (redução ≥ 35% dos sintomas, conforme pontuação na Escala de Sintomas Obsessivo-Compulsivos de Yale-Brown [Y-BOCS]). Os principais alvos de estimulação localizam-se nos núcleos da base e no núcleo subtalâmico, os quais apresentam disfunções em suas conexões com os córtices orbitofrontal e cingulado anterior em pacientes com TOC.46

Ramo anterior da cápsula interna

Grande parte das fibras que conectam os núcleos da base, o córtex orbitofrontal e o córtex cingulado anterior passa pelo ramo anterior da cápsula interna. Nuttin e colaboradores foram os primeiros a investigar a ECP dessa estrutura como alternativa à cirurgia ablativa de caráter irreversível empregada em casos resistentes ao tratamento.47 A estimulação foi contínua por apenas alguns dias, mas três pacientes e seus familiares relataram melhora dos sintomas com alívio agudo dos pensamentos obsessivos e da ansiedade. Estudos posteriores relataram melhora superior a 35% em aproximadamente 50% dos pacientes,48,49 que já se torna evidente na primeira semana após a estimulação.48 Tal efeito agudo também se apresenta durante a programação dos parâmetros de estimulação, que tendem a ser definidos em alta frequência (>100 Hz), incrementando-se a amplitude de estimulação e a largura de pulso (entre 210 e 450 μs) até atingir-se melhora dos sintomas ou algum efeito colateral.48 O efeito clínico é duradouro e dependente da estimulação continuada, já que a interrupção da ECP acarreta a recidiva dos sintomas.

Região da cápsula ventral/estriado ventral

A região da cápsula ventral/estriado ventral, situada ventralmente ao ramo anterior da cápsula interna, foi o alvo que apresentou os desfechos mais promissores em cirurgias ablativas no tratamento do TOC em comparação ao ramo anterior da cápsula interna. Conforme esperado, a ECP dessa estrutura mostrou-se efetiva. Segundo três estudos clínicos, aproximadamente 57% dos pacientes tratados atingem o critério de resposta dentro de um período que pode variar de 1 a 24 meses após o início da estimulação.50-52 Goodman e colaboradores52 demonstraram a eficácia da técnica em seu estudo duplo-cego e randomizado com uma fase inicial de falsa estimulação, na qual os pacientes não apresentaram melhora dos sintomas.

Assim como na ECP do ramo anterior da cápsula interna, os resultados da ECP da região da cápsula ventral/estriado ventral estendem-se a longo prazo, conforme observado após nove anos de seguimento,53 e são dependentes da estimulação continuada. Além disso, a melhora dos sintomas do TOC é acompanhada por melhora significativa dos sintomas depressivos e de ansiedade, motivando a realização de dois estudos para testar os efeitos da ECP da região da cápsula ventral/estriado ventral para o tratamento de depressão, conforme relatado anteriormente.39,40 Embora não haja alteração cognitiva ou outros efeitos colaterais graves associados à estimulação crônica, alguns pacientes podem desenvolver hipomania transitória, que tende a desaparecer com a adequação dos parâmetros de estimulação.52 Da mesma forma, durante a fase de ajuste da estimulação no período pós-operatório, tristeza, ansiedade, euforia e hipomania podem ser relatadas de forma aguda pelos pacientes, desaparecendo após segundos ou minutos.50,51 Os parâmetros de estimulação são muito semelhantes aos já descritos, porém utilizando larguras de pulso de 210 μs majoritariamente.

Núcleo subtalâmico

O núcleo subtalâmico anteroventral recebe projeções do córtex frontal e dos circuitos límbicos associados e é uma região associada a funções não motoras.54 Em 2002, Mallet e colaboradores reportaram a inesperada melhora de aproximadamente 80% dos sintomas obsessivo-compulsivos (avaliados pela escala Y-BOCS) em dois pacientes submetidos à ECP do núcleo subtalâmico para o tratamento da doença de Parkinson.4 Após duas semanas de ECP, uma paciente relatou estar mais satisfeita com a melhora do TOC do que dos sintomas motores associados ao Parkinson.4 Motivado por tais resultados, o comitê de pesquisa francês conduziu um estudo multicêntrico em 2008, coordenado por Mallet e colaboradores,55 com o objetivo de demonstrar a eficácia da ECP do núcleo subtalâmico no tratamento do TOC. Nesse estudo, 16 pacientes tiveram eletrodos implantados no centro subtalâmico límbico. Após definidos os parâmetros de estimulação mais efetivos (130 Hz, 60 μs, 2 a 4 V), os pacientes foram divididos de forma aleatória e cega (duplo-cego) em um grupo que receberia falsa estimulação e outro que receberia estimulação ativa pelos três meses seguintes. Após esse período, todos os pacientes tiveram os estimuladores desligados por um mês e, então, foram trocados de grupo e seguidos pelos próximos três meses. Ao final do estudo, a redução dos sintomas de TOC (conforme medido pela Y-BOCS) foi significativamente maior na fase ativa de estimulação, sendo que 12 dos 16 pacientes apresentaram melhora dos sintomas superior a 25%.55 No entanto, a fase ativa de estimulação foi acompanhada por efeitos colaterais transitórios, como hipomania, ansiedade, impulsividade, e sintomas motores, como discinesias, assimetria facial, disartria e disfagia. Tais efeitos desapareceram após reajuste dos parâmetros de estimulação.

Nucleus accumbens

O nucleus accumbens fica situado abaixo do ramo anterior da cápsula interna e é dividido nas porções central e periférica (ventromedial), associadas, respectivamente, a circuitos motores ou límbicos.56 Dessa forma, é esperado que a modulação elétrica de tal estrutura possa modular os circuitos corticoestriatal e talamocorticais envolvidos na fisiopatologia do TOC. Em 2003, Sturm e colaboradores apresentaram uma série de casos em que a estimulação unilateral (hemisfério direito) da região periférica do nucleus accumbens promoveu a melhora dos sintomas TOC de forma tão eficiente quanto a estimulação bilateral, sugerindo que a estimulação unilateral à direita dessa região seria suficiente em futuros pacientes.56 No entanto, os resultados foram questionados por um segundo estudo duplo-cego e randomizado com três meses de falsa estimulação. Não houve diferença significativa na porcentagem de redução dos sintomas de 10 pacientes submetidos à ECP unilateral à direita do nucleus accumbens, comparando-se os scores da Y-BOCS na fase ativa com os da fase de falsa estimulação.57 Após 12 meses de seguimento, apenas um paciente atingiu critério de resposta.57 No entanto, quando a estimulação foi realizada bilateralmente, 56% dos pacientes atingiram critério de resposta após oito meses de seguimento, assim como melhora significativa dos sintomas de depressão e ansiedade.58 Da mesma forma que nos demais protocolos de ECP, os efeitos são dependentes da estimulação continuada.59 O principal efeito adverso relatado durante a estimulação crônica foi hipomania; particularmente em um estudo, houve relato de aumento da libido.58

TABELA 2 | PRINCIPAIS ESTUDOS ENVOLVENDO ECP PARA DEPRESSÃO GRAVE RESISTENTE AO TRATAMENTO

AUTORES, ANO

N

TEMPO DE SEGUIMENTO EM MESES

PACIENTES RESPONDENTES

PACIENTES REMITENTES

Córtex cingulado anterior subgenual

Mayberg e colaboradores24

6

6

4 (66%)

2 (33%)

Lozano e colaboradores25

20

12

11 (55%)

7 (35%)

Puigdemont e colaboradores31

8

12

6 (62,5%)

–

Lozano e colaboradores26

21

6

10 (48%)

–

Ramasubbu e colaboradores29

4

6

2 (50%)

–

Merkl e colaboradores41

6

6

2 (33,3%)

2 (33,33%)

Merkl e colaboradores42

8

24

2 (25%)

–

Eitan e colaboradores30

9

12

4 (44%)*

–

Resumo:

De 82 pacientes tratados, 41 (50%) apresentaram melhora de 50%
ou mais dos sintomas depressivos ao final de 10 meses, em média,
de seguimento.

Feixe prosencefálico medial

Schlaepfer e colaboradores33

7

3

6 (85%)

4 (57%)

Fenoy e colaboradores34

4

6

2† (50%)

–‡

Bewernick e colaboradores36

8

12

6 (75%)

4 (50%)

Resumo:

De 19 pacientes tratados, 14 (~73%) apresentaram melhora de 50%
ou mais dos sintomas depressivos ao final de 7 meses, em média,
de seguimento.

Nucleus accumbens

Bewernick e colaboradores, 201037

10

12

5 (50%)

0 (0%)

Bewernick e colaboradores38

11

48

5 (45%)

1 (9%)

Resumo:

De 21 pacientes tratados, 10 (~47%) apresentaram melhora de 50%
ou mais dos sintomas depressivos ao final de 30 meses, em média,
de seguimento.

Cápsula ventral/estriado ventral

Malone e colaboradores39

15||

6

7 (46%)

4 (26%)

Dougherty e colaboradores40

30

24

7 (23%)

6 (20%)

Resumo:

De 45 pacientes tratados, 14 (~31%) apresentaram melhora de 50%
ou mais dos sintomas depressivos ao final de 15 meses, em média,
de seguimento.

Pacientes respondentes: redução de 50% ou mais na pontuação da Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton de 17 itens (HDRS-17) ou de 24 itens (HDRS-24) ou na Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS); remissão: pontuação ≤ 7 na HDRS-17, pontuação ≤ 10 na HDRS-24 ou pontuação ≤ 10 na MADRS.
* 40% na MADRS.
† Um paciente desistiu do estudo devido a problemas familiares após atingir o critério de resposta na primeira semana de estimulação.
‡ Não definiu critérios para remissão, mas ambos os pacientes apresentaram melhora superior a 80% ao final de seis meses.
§ Utilizou a mesma amostra de Schlaepfer e colaboradores,33 com o acréscimo de mais um sujeito.
|| Um paciente com depressão bipolar.

Estimulação do nervo vago

Anatomia das vias do nervo vago

O nervo vago é conhecido tradicionalmente pelo papel de suas eferências sinápticas das vias parassimpáticas do sistema nervoso autônomo, regulando a frequência cardíaca, o trato gastrintestinal, os aparelhos respiratório e geniturinário, entre outras inúmeras funções autonômicas associadas ao processo de repouso do organismo após uma situação de luta ou fuga.60 As vias eferentes do nervo vago são formadas por neurônios mielinizados localizados no núcleo ambíguo e no núcleo motor dorsal (NMD) do tronco cerebral, cujas funções principais estão associadas ao controle parassimpático.61 Trata-se de um nervo misto, composto por aproximadamente 20% de fibras eferentes e 80% de fibras aferentes.62 As vias aferentes do nervo vago estão localizadas no núcleo do trato solitário (NTS) e são formadas por fibras não mielinizadas do tipo C, permitindo que estimulações de baixa amplitude sejam suficientes para modificar o potencial de membrana dos neurônios dessa região.63

As sinapses do NTS são responsáveis por transmitir informações viscerais, somáticas e de sentidos especiais para o SNC. Entre as projeções do NTS para estruturas do SNC, três principais vias sinápticas se destacam quanto à ENV aplicada em transtornos psiquiátricos: a) via da substância cinzenta periaquedutal, que está associada à regulação dos níveis de serotonina (5-HT) devido às suas sinapses com o núcleo da rafe; b) via do núcleo parabraquial, que está associada à regulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal (HHS), conectando-se à amígdala e ao hipotálamo lateral; c) via do locus coeruleus, que está associada à regulação de noradrenalina no locus coeruleus.64

Em humanos, há diferença entre a modulação do nodo sinoatrial e a do nodo atrioventricular pelos nervos vago direito e esquerdo.65 A estimulação do nervo vago esquerdo promove menos efeitos sobre o sistema cardiovascular, justificando a implantação do estimulador para ENV no nervo esquerdo.66 Outra característica importante para minimizar a incidência de eventos adversos está associada à proximidade dos eletrodos de estimulação ao NTS, que, além de ser um dos núcleos responsáveis pelas vias aferentes relacionadas aos efeitos terapêuticos, também é formado por fibras não mielinizadas do tipo C, as quais apresentam alta sensibilidade para respostas a baixas amplitudes de estimulação, evitando que as fibras eferentes mielinizadas sejam recrutadas.64

O primeiro estudo que evidenciou a viabilidade da ENV para transtornos psiquiátricos foi publicado por Rush e colaboradores.67 Em seu estudo, 30 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia receberam ENV durante 10 semanas. Os resultados demonstraram que 90% dos pacientes reduziram em média 50% dos sintomas comportamentais de depressão quantificados pela Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (HDRS), sugerindo que a ENV apresenta efeitos antidepressivos para pacientes com depressão resistente à farmacoterapia. Os resultados positivos observados nesse primeiro trabalho encorajaram demais pesquisadores a explorar os efeitos da ENV em pacientes com depressão resistente à farmacoterapia, cujos principais achados podem ser observados na Tabela 3.

TABELA 3 | PRINCIPAIS RESULTADOS DE PESQUISAS QUE INVESTIGARAM OS EFEITOS DA ESTIMULAÇÃO DO NERVO VAGO EM PACIENTES COM DEPRESSÃO

AUTORES

AMOSTRA

TEMPO E PARÂMETROS DE ESTIMULAÇÃO

RESULTADOS PRINCIPAIS

Rush e colaboradores67

30 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia ou transtorno bipolar tipo I ou II

10 semanas

0,25-3 mA

30 Hz

250-500 μs

↓ 40% HDRS

↓ 50% MADRS

Sackeim68

59 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia ou transtorno bipolar tipo I ou II

10 semanas

0,5-1,5 mA

20 Hz

500 μs

↓ 30,5% HDRS

↓ 34% MADRS

Sackeim68

27 pacientes com depressão ou transtorno bipolar tipo I ou II

10 semanas

0,25-3 mA

Sem evidências de déficit neurocognitivo, melhora nas habilidades de velocidade motora, linguagem e funções executivas

George e colaboradores69

329 pacientes com transtorno depressivo unipolar ou bipolar resistente à farmacoterapia

12 meses

Parâmetros de estimulação não foram reportados

↓ HDRS

Nahas e colaboradores70

59 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia ou transtorno bipolar tipo I ou II

2 anos

0,75 mA

↓ 31% HDRS (após 1 ano)

↓ 42% HDRS (após 2 anos)

Rush e colaboradores71

205 pacientes com depressão unipolar ou bipolar não psicótica e resistente à farmacoterapia

12 meses

0-2,25 mA

2-30 Hz

130-750 μs

↓ 27,2% HDRS

↓ 28,2% MADRS

Rush e colaboradores72

235 pacientes com depressão unipolar ou bipolar não psicótica e resistente à farmacoterapia

10 semanas

0,25-3 mA

20 Hz

500 μs

↓ 15,2% HDRS (grupo com estimulação)

↓ 10% HDRS (grupo placebo)

Corcoran e colaboradores73

11 pacientes com depressão maior resistente à farmacoterapia

12 meses

Parâmetros de estimulação não foram reportados

↓ 19,27% HDRS

↓ 24,27% MADRS

Schlaepfer e colaboradores74

74 pacientes com episódio depressivo maior unipolar ou bipolar resistente à farmacoterapia

12 meses

0,25-3 m

20 Hz

500 μs

↓ 50% HDRS (após 3 meses)

↓ 53% HDRS (após 1 ano)

Sperling e colaboradores75

18 pacientes com depressão maior resistente à farmacoterapia

12 meses

0,25-2,5 mA

15-30 Hz

↓ HDRS

Bajbouj e colaboradores 76

74 pacientes com depressão maior resistente à farmacoterapia

24 meses

Parâmetros de estimulação não foram reportados

↓ 53,1% HDRS

Kosel e colaboradores77

15 pacientes com depressão maior resistente à farmacoterapia

10 semanas

0,75-2 mA

25 Hz

220 μs

↓ 33% HDRS

Cristancho e colaboradores78

15 pacientes com depressão maior resistente à farmacoterapia ou transtorno bipolar

12 meses

0,25 mA

20 Hz

500 μs

↓ 35% BDI

↓ 43% HDRS

Olin e colaboradores79

636 pacientes com depressão unipolar ou bipolar resistente à farmacoterapia

60 meses

Parâmetros de estimulação não foram reportados

Diferença significativamente estatística para a redução do risco de ideação suicida

Aaronson e colaboradores80

331 pacientes com depressão unipolar ou bipolar resistente à farmacoterapia

22 semanas (fase aguda) e 50 semanas (fase longa)

0,25-1,5 mA

130-250 μs

Correlação significativa entre a carga de estimulação diária e a redução dos sintomas de depressão mensurados pelo IDS-C

Christmas e colaboradores81

28 pacientes com depressão maior unipolar crônica resistente à farmacoterapia

12 meses

1,25 mA

20 Hz

500 μs

↓ HDRS

↓ MADRS

Muller e colaboradores82

20 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia

Duração da estimulação não foi reportada

1,5 mA

15-20 Hz

Apenas os pacientes que receberam a estimulação de alta frequência (20 Hz) reduziram os escores da HDRS

Tisi e colaboradores83

27 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia

5 anos

Parâmetros de estimulação não foram reportados

↓ 38,9% HDRS (após 1 ano)

↓ 47,2% HDRS (após 3 anos)

Em 5 anos, redução em média de 14,2 pontos comparando com a linha de base

Albert e colaboradores84

5 pacientes com depressão maior bipolar ou unipolar resistente à farmacoterapia

5 anos

1 mA

20 Hz

500 μs

↓ 40% HDRS (após 1 ano)

↓ 60% HDRS (após 5 anos)

Rong e colaboradores85

160 pacientes com depressão resistente à farmacoterapia

Um grupo (n = 91), estimulação de 12 semanas, outro grupo (n = 69), estimulação placebo por 4 semanas e estimulação real por 8 semanas

Melhora significativa nos escores da HDRS medidos durante a linha de base, 4, 8 e 12 semanas

Liu e colaboradores86

49 pacientes com depressão maior

Um grupo estimulado por 12 semanas, outro grupo recebeu estimulação placebo por 4 semanas e estimulação real por 8 semanas

4-6 mA

20 Hz

Melhora dos escores da HDRS durante as quatro primeiras semanas do grupo de estimulação em comparação ao grupo placebo

A Estudo realizado com estimulação do nervo vago não invasiva.
HDRS: Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton; MADRS: Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Åsberg; BDI: Inventário de Depressão de Beck; IDS-C: Inventário de Sintomatologia Depressiva (Avaliado por Clínicos).

Conforme demonstrado pelos estudos da Tabela 3, há evidências indicando que a ENV está associada à redução de sintomas depressivos avaliados por escalas psicométricas. Estudos recentes combinaram técnicas de neuroimagem em tempo real durante a ENV para investigar os potenciais mecanismos neuromodulatórios dessa técnica em humanos.87-89

Conforme demonstrado por Bohning e colaboradores,87 os níveis de oxigenação do sangue medidos por imagem de ressonância magnética funcional (IRMf) de estruturas do SNC, como o córtex orbitofrontal, o córtex temporal, a amígdala e o hipotálamo, tiveram respostas dose-dependentes com a ENV. Os efeitos observados são dependentes dos parâmetros de estimulação utilizados, e a ativação dessas estruturas ocorreu apenas em frequências de estimulação de 20 Hz88 e larguras de pulso de 250 a 500 μs.89 A associação dessas estruturas do SNC com o efeito antidepressivo observado nos estudos com amostras de pacientes com doenças psiquiátricas apoia, de forma indireta, a potencial aplicabilidade da ENV como método terapêutico para pacientes com depressão resistente à farmacoterapia.

Além dos efeitos observados na modulação de humor em pacientes com epilepsia7 e depressão,67 estudos recentes estão investigando a viabilidade da ENV em outros transtornos psiquiátricos e neurológicos, como ansiedade resistente à farmacoterapia,90 esquizofrenia91 e fibromialgia.92 Os resultados positivos obtidos até o momento e a diversidade de diagnósticos psiquiátricos a serem investigados promovem a ENV a uma técnica promissora na aplicação clínica e na pesquisa científica.

Considerações finais

A neuromodulação invasiva é uma ferramenta terapêutica recente no campo da psiquiatria. Obviamente, seu uso em larga escala depende ainda da comprovação de seus efeitos por meio de estudos clínicos bem-conduzidos. Essa certamente é uma das grandes limitações a serem superadas, considerando os custos envolvidos nesse tipo de desenho experimental quando se trata de dispositivos implantáveis. Assim como as demais inovações, a relação custo-benefício inicialmente pode ser alta, mas, considerando-se a prevalência de pacientes com doenças psiquiátricas refratários às terapias convencionais, torna-se óbvia a janela de oportunidades para tais modalidades da recém-inaugurada área de electroceuticals. Estudos futuros deverão focar a melhor compreensão das características dos pacientes e identificar, mediante modelos prognósticos, quais pacientes se beneficiarão ou não de determinadas técnicas, parâmetros de estimulação e alvos terapêuticos. A identificação de sinais elétricos cerebrais ou externos ao cérebro, como, por exemplo, respostas autonômicas (variabilidade da frequência cardíaca), pode auxiliar no desenvolvimento da próxima geração de estimuladores autoprogramáveis por meio de sistemas de alça fechada (do inglês closed-loop). O desenvolvimento de técnicas ou dispositivos para estimulação ou inibição seletiva individual ou combinada de núcleos ou redes ajuda a aumentar a seletividade do tratamento, reduzindo efeitos colaterais e aumentando a eficácia e a efetividade. O aprimoramento de eletrodos, materiais, baterias e programação dos estímulos a distância via internet é um avanço esperado em curto espaço de tempo. Por fim, embora extremamente promissoras e motivadoras, essas técnicas exigem equipes multidisciplinares preparadas para lidar com seleção dos casos, realização da cirurgia, programação dos parâmetros de estimulação e acompanhamento pós-operatório, para que a relação custo-benefício-risco seja favorável para os pacientes candidatos a abordagens invasivas em doenças neuropsiquiátricas.

Referências

Conteúdo originalmente publicado em: QUEVEDO, J. ; IZQUIERDO, I. (Orgs.). Neurobiologia dos transtornos psiquiátricos. Porto Alegre: Artmed, 2020. 388 p.

  1. Famm K, Litt B, Tracey KJ, Boyden ES, Slaoui M. A jump-start for electroceuticals. Nature. 2013;496(7444):159-61.
  2. Lewis PM, Thomson RH, Rosenfeld J V, Fitzgerald PB. Brain neuromodulation techniques: a review. Neuroscientist. 2016;22(4):
    406-21.
  3. Gildenberg PL. Evolution of neuromodulation. Stereotact Funct Neurosurg. 2005;83(2-3):71-9.
  4. Mallet L, Mesnage V, Houeto JL, Pelissolo A, Yelnik J, Behar C, et al. Compulsions, Parkinson’s disease, and stimulation. Lancet. 2002;360(9342):1302-4.
  5. Cimpianu C-L, Strube W, Falkai P, Palm U, Hasan A. Vagus nerve stimulation in psychiatry: a systematic review of the available evidence. J Neural Transm. 2017;124(1):145-58.
  6. Penry JK, Dean JC. Prevention of intractable partial seizures by intermittent vagal stimulation in humans: preliminary results. Epilepsia. 1990;31(1):40-3.
  7. Elger G, Hoppe C, Falkai P, Rush AJ, Elger CE. Vagus nerve stimulation is associated with mood improvements in epilepsy patients. Epilepsy Res. 2000;42(2-3):203-10.
  8. Hassler R, Riechert T, Mundinger F, Umbach W, Ganglberger JA. Physiological observations in stereotaxic operations in extrapyramidal motor disturbances. Brain. 1960;83(2):337-50.
  9. Benabid AL, Pollack P, Loveau A, Henry S, de Rougemont J. Combined (thalamototmy and stimulation) stereotactic surgery of the VM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Stereotact Funct Neurosurg. 1987;50(1-6):344-6.
  10. Odekerken VJJ, van Laar T, Staal MJ, Mosch A, Hoffmann CFE, Nijssen PCG, et al. Subthalamic nucleus versus globus pallidus bilateral deep brain stimulation for advanced Parkinson’s disease (NSTAPS study): A randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2013;12(1):37-44.
  11. Benabid AL, Pollak P, Gervason C, Hoffmann D, Gao DM, Hommel M, et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet. 1991;337(8738):403-6.
  12. Florence G, Sameshima K, Fonoff ET, Hamani C. Deep brain stimulation: more complex than the inhibition of cells and excitation of fibers. Neuroscientist. 2016;22(4):332-45.
  13. Shukla AW, Bona A, Walz R. Troubleshooting in DBS. In: Mehanna R, editor. Deep brain stimulation. New York: Nova Science; 2015. p. 213-61.
  14. Smith K. Mental health: a world of depression. Nature. 2014;515(7526):181.
  15. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Warden D, Ritz L, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry. 2006;163(1):28-40.
  16. Mrazek DA, Hornberger JC, Altar CA, Degtiar I. A review of the clinical, economic, and societal burden of treatment-resistant depression: 1996-2013. Psychiatr Serv. 2014;65(8):977-87.
  17. Kang HJ, Voleti B, Hajszan T, Rajkowska G, Stockmeier CA, Licznerski P, et al. Decreased expression of synapse-related genes and loss of synapses in major depressive disorder. Nat Med. 2012;18(9):1413-7.
  18. Shen X, Reus LM, Cox SR, Adams MJ, Liewald DC, Bastin ME, et al. Subcortical volume and white matter integrity abnormalities in major depressive disorder: findings from UK Biobank imaging data. Sci Rep. 2017;7(1):5547.
  19. Schmaal L, Veltman DJ, Van Erp TGM, Smann PG, Frodl T, Jahanshad N, et al. Subcortical brain alterations in major depressive disorder: findings from the ENIGMA Major Depressive Disorder working group. Mol Psychiatry. 2016;21(6):806-12.
  20. Marsden WN. Synaptic plasticity in depression: molecular, cellular and functional correlates. Prog Neuropsychopharmacology Biol Psychiatry. 2013;43:168-84.
  21. Hamani C, Mayberg H, Stone S, Laxton A, Haber S, Lozano AM. The subcallosal cingulate gyrus in the context of major depression. Biol Psychiatry. 2011;69(4):301-8.
  22. Liotti M, Mayberg HS, Brannan SK, McGinnis S, Jerabek P, Fox PT. Differential limbic-cortical correlates of sadness and anxiety in healthy subjects: Implications for affective disorders. Biol Psychiatry. 2000;48(1):30-42.
  23. Drevets WC, Price JL, Simpson JR, Todd RD, Reich T, Vannier M, et al. Subgenual prefrontal cortex abnormalities in mood disorders. Nature. 1997;386(6627):824-7.
  24. Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 2005;45(5):651-60.
  25. Lozano AM, Mayberg HS, Giacobbe P, Hamani C, Craddock RC, Kennedy SH. Subcallosal cingulate gyrus deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2008;64(6):461-7.
  26. Lozano AM, Giacobbe P, Hamani C, Rizvi SJ, Kennedy SH, Kolivakis TT, et al. A multicenter pilot study of subcallosal cingulate area deep brain stimulation for treatment-resistant depression. J Neurosurg. 2012;116(2):315-22.
  27. Kennedy SH, Giacobbe P, Rizvi SJ, Placenza FM, Yasunori N, Mayberg HS, et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression: follow-up after 3 to 6 years. Am J Psychiatry. 2011;168(5):502-10.
  28. Puigdemont D, Portella MJ, Pérez-Egea R, Molet J, Gironell A, de Diego-Adeliño J, et al. A randomized double-blind crossover trial of deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus in patients with treatment-resistant depression: A pilot study of relapse prevention. J Psychiatry Neurosci. 2015;40(4):224-31.
  29. Ramasubbu R, Anderson S, Haffenden A, Chavda S, Kiss ZHT. Double-blind optimization of subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a pilot study. J Psychiatry Neurosci. 2013;38(5):325-32.
  30. Eitan R, Fontaine D, Benoît M, Giordana C, Darmon N, Israel Z, et al. One year double blind study of high vs low frequency subcallosal cingulate stimulation for depression. J Psychiatr Res. 2018;96:124-34.
  31. Puigdemont D, Pérez-Egea R, Portella MJ, Molet J, De Diego-Adeliño J, Gironell A, et al. Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus: Further evidence in treatment-resistant major depression. Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15(1):121-33.
  32. Perez-Caballero L, Pérez-Egea R, Romero-Grimaldi C, Puigdemont D, Molet J, Caso JR, et al. Early responses to deep brain stimulation in depression are modulated by anti-inflammatory drugs. Mol Psychiatry. 2014;19(5):607-14.
  33. Schlaepfer TE, Bewernick BH, Kayser S, Mädler B, Coenen VA. Rapid effects of deep brain stimulation for treatment-resistant major depression. Biol Psychiatry. 2013;73(12):1204-12.
  34. Fenoy AJ, Schulz P, Selvaraj S, Burrows C, Spiker D, Cao B, et al. Deep brain stimulation of the medial forebrain bundle: distinctive responses in resistant depression. J Affect Disord. 2016;203:143-51.
  35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, et al. Deep brain stimulation to reward circuitry alleviates anhedonia in refractory major depression. Neuropsychopharmacology. 2008;33(2):368-77.
  36. Bewernick BH, Kayser S, Gippert SM, Switala C, Coenen VA, Schlaepfer TE. Deep brain stimulation to the medial forebrain bundle for depression- long-term outcomes and a novel data analysis strategy. Brain Stimul. 2017;10(3):664-71.
  37. Bewernick BH, Hurlemann R, Matusch A, Kayser S, Grubert C, Hadrysiewicz B, et al. Nucleus accumbens deep brain stimulation decreases ratings of depression and anxiety in treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2010;67(2):110-6.
  38. Bewernick BH, Kayser S, Sturm V, Schlaepfer TE. Long-term effects of nucleus accumbens deep brain stimulation in treatment-resistant depression: Evidence for sustained efficacy. Neuropsychopharmacology. 2012;37(9):1975-85.
  39. Malone DA, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, et al. Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2009;65(4):267-75.
  40. Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Howland RH, Bhati MT, O’Reardon JP, et al. A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2015;78(4):240-8.
  41. Merkl A, Schneider GH, Schönecker T, Aust S, Kühl KP, Kupsch A, et al. Antidepressant effects after short-term and chronic stimulation of the subgenual cingulate gyrus in treatment-resistant depression. Exp Neurol. 2013;249:160-8.
  42. Merkl A, Aust S, Schneider GH, Visser-Vandewalle V, Horn A, Kühn AA, et al. Deep brain stimulation of the subcallosal cingulate gyrus in patients with treatment-resistant depression: a double-blinded randomized controlled study and long-term follow-up in eight patients. J Affect Disord. 2017;227:521-9.
  43. Hirschtritt ME, Bloch MH, Mathews CA. Obsessive-compulsive disorder advances in diagnosis and treatment. JAMA. 2017;317(13):1358-67.
  44. Ruscio AM, Stein DJ, Chiu WT, Kessler RC. The epidemiology of obsessive-compulsive disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Mol Psychiatry. 2010;15(1):53-63.
  45. Erickson-Davis C. Ethical concerns regarding commercialization of deep brain stimulation for obsessive compulsive disorder. Bioethics. 2012;26(8):440-6.
  46. Giffin M, Figee M, Denys D. Deep brain stimulation for the treatment of obsessive-compulsive disorder. In: Hamani C, Holtzheimer P, Lozano AM, Mayberg H. Neuromodulation in psychiatry. New York: John Wiley & Sons; 2016. p. 295-307.
  47. Nuttin B, Cosyns P, Demeulemeester H, Gybels J, Meyerson B. Electrical stimulation in anterior limbs of internal capsules in patients with obsessive-compulsive disorder. Lancet. 1999;354(9189):1526.
  48. Nuttin B, Gabriëls LA, Cosyns PR, Meyerson BA, Andréewitch S, Sunaert SG, et al. Long-term electrical capsular stimulation in patients with obsessive-compulsive disorder. Neurosurgery. 2003;62(6 Suppl 3):966-77.
  49. Abelson JL, Curtis GC, Sagher O, Albucher RC, Harrigan M, Taylor SF, et al. Deep brain stimulation for refractory obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2005;57(5):510-6.
  50. Greenberg BD, Malone DA, Friehs GM, Rezai AR, Kubu CS, Malloy PF, et al. Three-year outcomes in deep brain stimulation for highly resistant obsessive-compulsive disorder. Neuropsychopharmacology. 2006;31(11):2384-93.
  51. Tsai HC, Chang CH, Pan JI, Hsieh HJ, Tsai ST, Hung HY, et al. Pilot study of deep brain stimulation in refractory obsessive-compulsive disorder ethnic Chinese patients. Psychiatry Clin Neurosci. 2012;66(4):303-12.
  52. Goodman WK, Foote KD, Greenberg BD, Ricciuti N, Bauer R, Ward H, et al. Deep brain stimulation for intractable obsessive-compulsive disorder: pilot study using a blinded, staggered-onset design. Biol Psychiatry. 2010;67(6):535-42.
  53. Fayad SM, Guzick AG, Reid AM, Mason DM, Bertone A, Foote KD, et al. Six-nine year follow-up of deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder. PLoS One. 2016;11(12):1-11.
  54. Chabardès S, Polosan M, Krack P, Bastin J, Krainik A, David O, et al. Deep brain stimulation for obsessive-compulsive disorder: subthalamic nucleus target. World Neurosurg. 2013;80(3-4):S31.e1-S31.e8.
  55. Mallet L, Polosan M, Jaafari N, Baup N, Welter M-L, Fontaine D, et al. Subthalamic nucleus stimulation in severe obsessive-compulsive disorder. N Engl J Med. 2008;359(20):2121-34.
  56. Sturm V, Lenartz D, Koulousakis A, Treuer H, Herholz K, Klein JC, et al. The nucleus accumbens: a target for deep brain stimulation in obsessive-compulsive- and anxiety-disorders. J Chem Neuroanat. 2003;26(4):293-9.
  57. Huff W, Lenartz D, Schormann M, Lee SH, Kuhn J, Koulousakis A, et al. Unilateral deep brain stimulation of the nucleus accumbens in patients with treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: outcomes after one year. Clin Neurol Neurosurg. 2010;112(2):137-43.
  58. Denys D, Mantione M, Figee M, van den Munckhof P, Koerselman F, Westenberg H, et al. Deep brain stimulation of the nucleus accumbens for treatment-refractory obsessive-compulsive disorder. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(10):1061-8.
  59. Ooms P, Blankers M, Figee M, Mantione M, Van Den Munckhof P, Schuurman PR, et al. Rebound of affective symptoms following acute cessation of deep brain stimulation in obsessive-compulsive disorder. Brain Stimul. 2014;7(5):727-31.
  60. Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(3):493-500.
  61. Thayer JF, Lane RD. Claude Bernard and the heart-brain connection: further elaboration of a model of neurovisceral integration. Neurosci Biobehav Rev. 2009;33(2):81-8.
  62. George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM, et al. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psychiatry. 2000;47(4):287-95.
  63. Foley J, Dubois FS. Quantitative studies of the vagus nerve in the cat: the ratio of sensory to motor fibers. J Comp Neurol. 1936;67(1):49-67.
  64. Conway CR, Xong W. The mechanism of action of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. Psychiatr Clin N Am. 2018;41(3):395-407.
  65. Mauro MPS, Patronelli F, Spinelli E, Cordero A, Covello D, Gorostiaga JA. Nerves of the heart: a comprehensive review with a clinical point of view. Neuroanatomy. 2009;8:26-31.
  66. Banzett RB, Guz A, Paydarfar D, Shea SA, Schachter SC. Cardiorespiratory variables and sensation during stimulation of the left vagus in patients with epilepsy. Epilepsy Res. 1999;35(1):
    1-11.
  67. Rush AJ, George MS, Sackeim HA, Marangell LB, Husain MM, Giller C, et al. Vagus Nerve Stimulation (VNS) for treatment- resistant depressions: a multicenter study. Biol Psychiatry. 2000;47(4):276-86.
  68. Sackeim H. Vagus Nerve Stimulation (VNSTM) for treatment-resistant depression efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology. 2001;25(5):713-28.
  69. George MS, Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, Brannan SK, Davis SM, et al. A one-year comparison of vagus nerve stimulation with treatment as usual for treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 2005;58(5):364-73.
  70. Nahas Z, Marangell LB, Husain MM, Rush AJ, Sackeim HA, Lisanby SH, et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment of major depressive episodes. J Clin Psychiatry. 2005;66(9):1097-104.
  71. Rush AJ, Sackeim HA, Marangell LB, George MS, Brannan SK, Davis SM, et al. Effects of 12 months of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression: a naturalistic study. Biol Psychiatry. 2005;58(5):355-63.
  72. Rush AJ, Marangell LB, Sackeim HA, George MS, Brannan SK, Davis SM, et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry. 2005;58(5):347-54.
  73. Corcoran CD, Thomas P, Phillips J, O’Keane V. Vagus nerve stimulation in chronic treatment-resistant depression. Br J Psychiatry. 2006;189(03):282-3.
  74. Schlaepfer TE, Frick C, Zobel A, Maier W, Heuser I, Bajbouj M, et al. Vagus nerve stimulation for depression: efficacy and safety in a European study. Psychol Med. 2008;38(5):651-61.
  75. Sperling W, Reulbach U, Kornhuber J. Clinical benefits and cost effectiveness of vagus nerve stimulation in a long-term treatment of patients with major depression. Pharmacopsychiatry. 2009;42(3):85-8.
  76. Bajbouj M, Merkl A, Schlaepfer TE, Frick C, Zobel A, Maier W, et al. Two-year outcome of vagus nerve stimulation in treatment-resistant depression. J Clin Psychopharmacol. 2010;30(3):273-81.
  77. Kosel M, Brockmann H, Frick C, Zobel A, Schlaepfer TE. Chronic vagus nerve stimulation for treatment-resistant depression increases regional cerebral blood flow in the dorsolateral prefrontal cortex. Psychiatry Res. 2011;191(3):153-9.
  78. Cristancho P, Cristancho MA, Baltuch GH, Thase ME, O'Reardon JP. Effectiveness and safety of vagus nerve stimulation for severe treatment-resistant major depression in clinical practice after FDA approval: outcomes at 1 year. J. Clin. Psychiatry. 2011;72(10):1376-82.
  79. Olin B, Jayewardene AK, Bunker M, Moreno F. Mortality and suicide risk in treatment-resistant depression: an observational study of the long-term impact of intervention. PLoS One. 2012;7(10):1-11.
  80. Aaronson ST, Carpenter LL, Conway CR, Reimherr FW, Lisanby SH, Schwartz TL, et al. Vagus nerve stimulation therapy randomized to different amounts of electrical charge for treatment-resistant depression: acute and chronic effects. Brain Stimul. 2013;6(4):631-40.
  81. Christmas D, Steele JD, Tolomeo S, Eljamel MS, Matthews K. Vagus nerve stimulation for chronic major depressive disorder: 12-month outcomes in highly treatment-refractory patients. J Affect Disord. 2013;150(3):1221-5.
  82. Müller HH, Kornhuber J, Maler JM, Sperling W. The effects of stimulation parameters on clinical outcomes in patients with vagus nerve stimulation implants with major depression. J ECT. 2013;29(3):e40-2.
  83. Tisi G, Franzini A, Messina G, Savino M, Gambini O. Vagus nerve stimulation therapy in treatment-resistant depression: a series report. Psychiatry Clin Neurosci. 2014;68(8):606-11.
  84. Albert U, Maina G, Aguglia A, Vitalucci A, Bogetto F, Fronda C, et al. Vagus nerve stimulation for treatment-resistant mood disorders: a long-term naturalistic study. BMC Psychiatry. 2015;15(1):1-9.
  85. Rong P, Liu J, Wang L, Liu R, Fang J, Zhao J, et al. Effect of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on major depressive disorder: a nonrandomized controlled pilot study. J Affect Disord. 2016;195(2016):172-9.
  86. Liu J, Fang J, Wang Z, Rong P, Hong Y, Fan Y, et al. Transcutaneous vagus nerve stimulation modulates amygdala functional connectivity in patients with depression. J Affect Disord. 2016;205:319-26.
  87. Bohning DE, Lomarev MP, Denslow S, Nahas Z, George MS. Feasibility of vagus nerve stimulation – synchronized blood oxygenation level – dependent functional MRI. Invest Radiol. 2001;36(8):470-9.
  88. Lomarev M, Denslow S, Nahas Z, Chae J. Vagus Nerve Stimulation (VNS) synchronized BOLD fMRI suggests that VNS in depressed adults has frequency/dose dependent effects. J Psychiatr Res. 2002;36(4):219-27.
  89. Mu Q, Bohning DE, Nahas Z, Walker J, Anderson B, Johnson KA, et al. Acute vagus nerve stimulation using different pulse widths produces varying brain effects. Biol Psychiatry. 2004;55(8):816-25.
  90. George MS, Ward HE, Ninan PT, Pollack M, Nahas Z, Anderson B, et al. A pilot study of vagus nerve stimulation (VNS) for treatment-resistant anxiety disorders. Brain Stimul. 2008;1(2):112-21.
  91. Hasan A, Wolff-Menzler C, Pfeiffer S, Falkai P, Weidinger E, Jobst A, et al. Transcutaneous noninvasive vagus nerve stimulation (tVNS) in the treatment of schizophrenia: a bicentric randomized controlled pilot study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;265(7):589-600.
  92. Lange G, Janal MN, Maniker A, FitzGibbons J, Fobler M, Cook D, et al. Safety and efficacy of vagus nerve stimulation in fibromyalgia: a phase I/II proof of concept trial. Pain Med. 2011;12(9):1406-13.

Autores

Douglas Affonso Formolo
Hiago Murilo de Melo
Alexandre Paim Diaz
Marcelo N. Linhares
Roger Walz