CAPÍTULO [11] Terapias biológicas não invasivas

PARTE [2] As terapias biológicas

CAPÍTULO [11]
Terapias biológicas não invasivas

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As terapias biológicas não invasivas se apresentam como campo promissor para o desenvolvimento de novos protocolos de tratamento de transtornos neuropsiquiátricos. Elas se baseiam na estimulação de redes neurais com o intuito de modular a atividade sináptica delas para níveis adequados. Para isso, é necessária a determinação precisa de quais redes estão relacionadas a quais funções cerebrais e do nível de ativação normal de cada uma dessas redes, para que seja possível direcionar a estimulação às redes afetadas a fim de induzir os efeitos desejados. Essas relações estão sob intensa investigação pela comunidade científica e vão contribuir para o avanço dos tratamentos por neuroestimulação, com o surgimento de protocolos cada vez mais precisos e efetivos para diferentes transtornos. Atualmente, as técnicas não invasivas mais utilizadas são a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e a estimulação magnética transcraniana (EMT), a aplicação mais comum no tratamento do transtorno depressivo maior (TDM). A eletroconvulsoterapia (ECT) continua sendo o tratamento mais eficaz para o TDM, porém com efeitos colaterais importantes. O avanço das pesquisas possivelmente determinará novas redes-alvo para estimulação no tratamento de outros transtornos, estendendo a aplicação dessas técnicas, bem como o conhecimento sobre o funcionamento cerebral.

O uso de corrente elétrica como forma de tratamento de doenças neurológicas remonta à Antiguidade Clássica, desde as primeiras documentações da prática médica. De compositionibus medicamentorum, escrito por Scribonius Largus, o médico romano do imperador Claudius, descreve em detalhes um conjunto de substâncias e receitas utilizadas pelos médicos da época e inclui o uso de raias elétricas para tratamento de cefaleia e dores.1,2 A etimologia do nome das raias elétricas em inglês, torpedo fish, é indicativo dessa origem: a palavra “torpedo” vem do latim torpere, que significa entorpecido.

O fim do século XVIII foi marcado pela introdução da eletrofisiologia como disciplina científica, tendo início com as descobertas de Galvani a respeito da excitabilidade elétrica dos nervos em 1791.3,4 Essa noção foi expandida para o córtex cerebral com os trabalhos de Fritsch e Hitzig5 e outros pesquisadores da época,6-9 cujas investigações produziram evidência conclusiva da relação funcional de diferentes regiões cerebrais por meio de mapeamento com estímulos elétricos.10

Na década de 1960, os cientistas começaram a investigar a modulação da atividade neuronal por corrente elétrica de polaridade específica. Bindman e colaboradores mostraram que correntes de 0,25 μA/mm² aplicadas à pia-máter interferiam por horas na atividade espontânea e nos potenciais evocados de neurônios após minutos de estimulação elétrica em cérebros de ratos.11 Purpura e McMurtry12 observaram o mesmo fenômeno com correntes de 20 μA/mm² aplicadas ao córtex cerebral em gatos. Esses experimentos indicam que correntes muito inferiores àquelas necessárias para evocar um potencial de ação (PA) podem alterar a excitabilidade de neurônios e criam a base teórica para a estimulação elétrica transcraniana (EET).

Em 1985, Barker e colaboradores introduziram a EMT,13 após resolverem os desafios técnicos associados à criação de um campo magnético de curta duração e de intensidade suficiente para penetrar o crânio que fosse capaz de gerar corrente elétrica induzida significativa nos circuitos cerebrais. Eles mostraram que um pulso magnético aplicado sobre o córtex motor era capaz de provocar contração muscular gerando um potencial evocado motor (PEM) medido por eletromiografia (EMG).

Atualmente, a neuroestimulação se divide em um amplo campo de pesquisa com diferentes aplicações. Diferentemente das terapias invasivas, como a estimulação cerebral profunda (DBS, do inglês deep brain stimulation) e a estimulação do nervo vago (VNS, do inglês vagus nerve stimulation), ou de terapias convulsivas, como a ECT e a magnetoconvulsoterapia (MCT), as terapias biológicas não invasivas não requerem sedação ou anestesia, ao mesmo tempo que possibilitam modular a atividade cortical e a excitabilidade de neurônios através do crânio intacto. Suas duas principais técnicas de estimulação são EMT repetitiva (EMTr) e EET, cuja variante mais difundida é a ETCC, reintroduzida em 2000 sob forma mais moderna.14

O objetivo deste capítulo é apresentar de modo preciso e sucinto as terapias não invasivas de estimulação, EMTr e ETCC, e as terapias convulsivas, ECT e MCT. Serão apresentadas as bases teóricas de cada uma delas, explicando-se seus mecanismos de funcionamento, bem como as aplicações clínicas emergentes para os transtornos psiquiátricos. Por fim, será fornecido um registro dos principais desafios enfrentados e do futuro dessas aplicações para a psiquiatria.

Mecanismos de ação

Estimulação magnética transcraniana

A EMT é baseada no princípio de indução de corrente elétrica em um circuito a partir de um campo magnético variante, conforme mostrado por Michael Faraday em 1832.15 O aparelho de EMT conta com uma bobina, chamada de bobina de campo, na qual uma corrente elétrica passa e gera um pulso de campo magnético. O campo gerado tem direção perpendicular às bobinas de campo e atinge intensidade similar àquela produzida por aparelhos de ressonância magnética (1,5 a 3 T), porém por curto tempo (ms).16 Um campo elétrico é induzido nos circuitos cerebrais atingidos pelo campo magnético. A voltagem do campo induzido pode excitar neurônios per se, mas é provável que as correntes induzidas sejam as mais importantes para os efeitos observados.17

Em meio homogêneo, a corrente elétrica é induzida em circuitos paralelos à bobina de campo, que, no cérebro, se traduz em correntes de direção principalmente tangencial à superfície do crânio. Os circuitos de maior corrente são aqueles de circunferência similar à da bobina, com a corrente induzida diminuindo conforme se aproxima do centro dela.17 Os íons dissolvidos no citosol dos neurônios são deslocados com o surgimento de campo elétrico induzido pela bobina de campo, sendo esse deslocamento maior conforme o gradiente de campo gerado dentro do elemento neuronal. É interessante que esse gradiente de campo perpasse a membrana neuronal de forma a induzir a passagem de corrente pela membrana e a consequente ativação do neurônio.

Os efeitos excitatórios e inibitórios gerados pela EMTr são similares aos efeitos de potenciação de longa duração (LTP) e depressão de longa duração (LTD). A LTP e a LTD são dois mecanismos de plasticidade sináptica causados por fenômenos biológicos que levam ao reforço (LTP) ou ao enfraquecimento (LTD) da sinapse, o que acarreta aumento ou diminuição de sua eficiência. Entre as similaridades observadas, destacam-se: 1) a EMTr induz efeitos que perduram além do período de estimulação; 2) o padrão temporal de estimulação é importante para a determinação do efeito fisiológico; 3) os efeitos da EMTr dependem do estado prévio da rede neural estimulada; 4) a EMTr está envolvida na expressão de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e de c-Fos, moléculas associadas à LTP; 5) os efeitos da EMTr são diminuídos por bloqueio de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA); e 6) os efeitos da EMTr estão associados a polimorfismos de BDNF.18,19

Estimulação transcraniana por corrente contínua

A ETCC é tecnicamente uma das formas mais simples de se estimular o cérebro. Ela consiste na passagem de corrente elétrica de baixa intensidade por meio de eletrodos posicionados sobre o couro cabeludo com o intuito de provocar alterações na atividade cerebral, modificando a excitabilidade das regiões afetadas. A corrente injetada altera o potencial de membrana de repouso, hiperpolarizando-a ou despolarizando-a, de acordo com o sentido da corrente em relação à orientação axonal, mas sem produzir disparos.11,12 Nesse sentido, a técnica é puramente neuromodulatória, diferente da EMT, que, além de ser neuromodulatória, também é neuroestimulatória.2 De forma geral, correntes anódicas aumentam a excitabilidade neuronal, demonstrado por aumento da amplitude dos PEMs à excitação por EMT, enquanto correntes catódicas a diminuem.14 Uma estimulação com duração de poucos segundos é suficiente para induzir essas alterações de excitabilidade, mas que não duram além do período de estimulação.20 Uma modulação efetiva da atividade neuronal que perdura por pelo menos 1 hora requer tempo de estimulação na casa de minutos.21

Os efeitos duradouros da ETCC estão provavelmente relacionados a diversos mecanismos diferentes. Farmacologicamente, evidências apontam que esses efeitos estão relacionados à plasticidade sináptica de neurônios glutamatérgicos, já que o bloqueio de receptores NMDA reduz os efeitos da ETCC.22,23 Também foi demonstrado que a ETCC reduz a concentração local de ácido gama-aminobutírico (GABA), o que também pode impactar a plasticidade glutamatérgica devido à relação próxima entre esses dois neurotransmissores.24 A ETCC também pode influenciar a conectividade funcional das redes neuronais, impactando suas oscilações e a sincronização entre elas.25,26 Há também a contribuição de efeitos não sinápticos, uma vez que a presença de um campo elétrico pode causar o deslocamento de moléculas envolvidas no transporte iônico transmembrana, na estrutura da membrana celular, no citoesqueleto celular ou no transporte de substâncias dentro da célula.27,28

A relação clássica ânodo-excitatório e cátodo-inibitório (“AeCi”) é válida para o córtex motor, mas não pode ser generalizada para todo o cérebro. Por exemplo, foi observado, em um estudo com voluntários saudáveis, que os efeitos esperados “AeCi” ocorreram em apenas um terço dos casos, sendo que 40% deles apresentaram efeitos excitatórios com ânodo e cátodo e, em 21%, os efeitos foram invertidos (ânodo-inibitório/cátodo-excitatório).29 Além disso, uma intensidade maior de corrente elétrica por períodos mais prolongados pode melhorar a eficácia da técnica em algumas aplicações,30 mas isso também não pode ser considerado regra. De fato, foi observado que, ao dobrar a intensidade de corrente para 2 mA (vs. 1 mA), o cátodo produziu efeitos excitatórios, em vez dos efeitos inibitórios esperados,31 enquanto a estimulação anódica a 1 mA por longos períodos levou a efeitos inibitórios.32 Em parte, esses efeitos podem ser explicados pelo fato de que um aumento da intensidade de corrente cria um campo elétrico que penetra mais no cérebro e se torna capaz de influenciar a atividade de redes neurais mais profundas, que, por sua vez, impactam os efeitos biológicos e clínicos de forma inesperada.33

Outra relação a ser considerada é que, mesmo que as correntes injetadas induzam despolarização ou hiperpolarização coerentes com a polaridade dos eletrodos, os efeitos fisiológicos observados dependem da função da rede afetada, que, por sua vez, pode exercer efeitos excitatórios ou inibitórios no restante do cérebro. Por fim, o tamanho dos eletrodos e a disposição deles sobre o couro cabeludo influenciam diretamente a difusão de corrente e a geometria dos campos elétricos induzidos no cérebro.34,35 Dessa forma, a variabilidade dos resultados clínicos observada com os tratamentos por ETCC pode estar diretamente relacionada a diferenças anatômicas entre os cérebros dos indivíduos, que alteram a magnitude e a direção do campo elétrico resultante da estimulação.36,37

Eletroconvulsoterapia e magnetoconvulsoterapia

A ECT e a MCT têm por objetivo induzir convulsão dentro de ambiente controlado em pacientes sob anestesia geral via despolarização de grande número de neurônios. A ECT é feita por meio de dois eletrodos posicionados na cabeça que descarregam uma corrente elétrica de baixa duração e alta intensidade,38 enquanto a MCT aplica pulsos magnéticos que despolarizam os neurônios da região atingida.39 A maior focalização dos campos elétricos induzidos pela MCT possivelmente está relacionada a menor prejuízo das funções cognitivas, como desorientação espacial e perda de memória, do que as convulsões induzidas por ECT, sendo mantida a capacidade terapêutica da técnica.40 Ainda assim, a ECT tem um histórico de mais de 80 anos de aplicação na psiquiatria e é considerada uma das terapias mais efetivas para transtornos do humor, enquanto a MCT ainda é um tratamento sob estudo.38

Os mecanismos da convulsoterapia ainda são pouco conhecidos, e as maiores evidências são provenientes de estudos de ECT na depressão.41 Entre aqueles propostos, a teoria da inflamação se mostra promissora, pois há evidência de diminuição das citocinas inflamatórias em pacientes deprimidos após ECT.42,43 A inflamação ativa a via da quinurenina, levando ao estresse oxidativo e à depleção de serotonina (5-HT);44 portanto, uma redução acentuada da inflamação poderia diminuir os sintomas depressivos.45 Outras linhas mostram que a ECT aumenta os níveis de BDNF,46 o volume do hipocampo e da amígdala47,48 e a conectividade funcional do hipocampo.49

Parâmetros de estimulação

Estimulação magnética transcraniana

A EMT pode produzir diferentes efeitos, e sua aplicabilidade difere dependendo da região cerebral estimulada, se essa região está engajada em alguma atividade ou não, e da frequência, da intensidade e do ciclo dos pulsos magnéticos gerados. Em geral, as EMTs de pulso único e de pulsos pareados são utilizadas para investigar o funcionamento cerebral, enquanto a EMTr é usada para induzir mudanças na atividade cerebral que se estendem além do período de estimulação.50

A combinação de EMT de pulso único e pulsos pareados com medições de EMG permite investigar diversos processos do córtex motor, como excitabilidade, plasticidade, conectividade cortical, assim como interações entre processos corticais excitatórios e inibitórios.51 Além disso, também se apresenta como ferramenta valiosa para compreensão dos processos patológicos relacionados a transtornos neurológicos e psiquiátricos, tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer (DA), esquizofrenia, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), TDM e transtorno bipolar.52

A EMTr é utilizada como ferramenta terapêutica por induzir efeitos excitatórios ou inibitórios de longo prazo em circuitos cerebrais, com aplicabilidade para tratar transtornos neurológicos e psiquiátricos caracterizados por disfunção em redes neurais específicas. Essa modulação da atividade cortical é dependente principalmente da frequência de estimulação, sendo as baixas frequências (≤ 1 Hz) associadas a efeito inibitório da excitabilidade do córtex motor,53 e as altas frequências (5 a 20 Hz), a aumento da excitabilidade cortical.54,55 Recentemente, outro protocolo de EMTr, a theta-burst stimulation (TBS), foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). A TBS recebe esse nome por utilizar um trem de pulsos de baixa intensidade e 50 Hz repetidos a cada 200 milissegundos (5 Hz),56 que imita as ondas teta (4 a 7 Hz) endógenas do cérebro, e se parece com os modelos experimentais de indução de LTP e LTD da atividade sináptica. Diferentes padrões de estimulação por TBS (contínua ou intermitente) produzem efeitos opostos no córtex motor estimulado.56 A TBS intermitente (iTBS) aplica 600 pulsos em três minutos e induz o aumento da excitabilidade cortical motora similar à LTP, enquanto a TBS contínua (cTBS) induz a redução da excitabilidade cortical motora similar à LTD.56

Um protocolo de EMTr envolve a seleção desses parâmetros de estimulação e deve levar em consideração o efeito fisiológico desejado e a existência de evidência para o tratamento com EMTr da condição do paciente.57 Uma sessão de EMTr inclui geralmente a aplicação de 600 a 3.000 pulsos.

Frequência de estimulação

Os padrões típicos para EMTr de alta frequência envolvem um trem de pulsos de 10 Hz emitidos durante cinco segundos, com pausa de 20 a 40 segundos entre trens de pulsos, com total de 1.200 a 3.000 pulsos emitidos em intervalo de tempo de 15 a 45 minutos. Essa pausa entre trens é recomendada, e seu tempo deve estar de acordo com as orientações de segurança mais atuais.58 A EMTr de baixa frequência não requer intervalo entre trens, portanto a sessão de estimulação consiste em uma sequência de pulsos de 1 Hz com 600 a 1.500 pulsos emitidos em intervalo de tempo relativamente menor.

A TBS consiste na aplicação de um trem de 3 a 5 pulsos de 50 Hz emitidos na frequência de 5 Hz. A iTBS, de efeito excitatório, costuma ser aplicada com intervalos de dois segundos de pulsos e oito segundos de pausa, com uma sessão de 1.200 pulsos durando menos de oito minutos. A cTBS, de efeito inibitório, não aplica intervalo de pausa, e uma sessão de 1.200 pulsos emitidos dura aproximadamente três minutos.56

Existem ainda outras intervenções que combinam protocolos de alta e baixa frequências em uma mesma sessão. Um dos métodos é chamado de EMTr bilateral, que aplica estimulação de alta frequência em um dos lados do cérebro simultaneamente, ou com mais frequência de modo sequencial, à estimulação de baixa frequência no outro lado. Há também o método chamado de priming, quando um protocolo específico é aplicado em determinada região cerebral antes de outro, com o intuito de intensificar os efeitos do segundo protocolo.59

Limiar motor de repouso (LMR)

O LMR é classicamente definido como o menor percentual da intensidade máxima de campo necessário para gerar PEM de 50 μV ou mais em pelo menos 5 de 10 tentativas. O LMR costuma ser determinado pela estimulação da região do córtex motor que codifica os movimentos da mão e pela realização de EMG em um dos pequenos músculos da mão (i.e., abdutor curto do polegar, primeiro interósseo dorsal ou abdutor do dedo mínimo). A medição do LMR é importante para demonstrar que determinada intensidade de pulso magnético causa despolarização do córtex motor, de forma que esse efeito pode ser extrapolado para outras regiões corticais. Em geral, os protocolos de estimulação por EMTr utilizam intensidades de 100 a 120% do LMR, enquanto os protocolos de TBS empregam intensidades de 80 a 100%.

Bobina de campo

O formato da bobina está relacionado ao formato do campo magnético gerado, o qual, por sua vez, determina a intensidade, a precisão e a profundidade da estimulação. A bobina de campo mais comumente utilizada é a de formato de oito, que cria um padrão de campo muito focalizado no centro. Também são utilizadas bobinas no formato de H e de duplo cone.

Posicionamento da bobina

O alvo cortical da estimulação é um parâmetro crucial para o efeito terapêutico da EMT, já que as ações fisiológicas desejadas dependem de se estimular corretamente as áreas estipuladas. Ao determinar a região a ser estimulada, é importante posicionar a bobina corretamente de forma que o campo gerado atinja aquela região. O padrão-ouro para localização dos alvos é por meio da neuronavegação, que consiste em utilizar imagens de ressonância magnética (IRMs) do cérebro do paciente integradas a um sistema de posicionamento espacial e a um grupo de sensores por um software que indica a posição relativa dos sensores no cérebro. Na ausência da neuronavegação, métodos anatômicos podem ser utilizados. Esses métodos empregam pontos de referência do crânio para estimar o alvo. O mais utilizado é o sistema internacional 10-20 para eletrencefalografia (EEG).

Estimulação transcraniana por corrente contínua

Os principais parâmetros da ETCC são a intensidade da corrente elétrica administrada, a duração da sessão de estimulação, o tamanho e o posicionamento dos eletrodos no couro cabeludo, o número de sessões e o intervalo entre as sessões.60 As correntes aplicadas estão entre 0,5 e 2 mA; as sessões duram de 9 a 30 minutos; o tamanho dos eletrodos vai de 3,5 a 100 cm², sendo os mais comuns de 25 e 35 cm². O posicionamento dos eletrodos deve ser feito de forma a direcionar a corrente para a região-alvo, sendo o sistema internacional 10-20 para EEG a referência mais comum para esse posicionamento. Os efeitos resultantes de uma única sessão de estimulação duram em geral alguns poucos minutos, enquanto diversas sessões prolongam esses efeitos por até semanas61 e são utilizadas em âmbito clínico. No campo da pesquisa, diferentes configurações desses parâmetros estão sendo exploradas de forma a expandir a compreensão da técnica e encontrar novas configurações que possam ser efetivas como forma de tratamento.

Eletroconvulsoterapia e magnetoconvulsoterapia

Os parâmetros de estimulação da ECT são o posicionamento dos eletrodos, a intensidade e a largura dos pulsos elétricos. As montagens mais comuns são a bitemporal (BT), a bifrontal (BF) e a unilateral direita (RUL). A intensidade é medida de acordo com a menor intensidade que produz convulsão, chamada de limiar de convulsão (LC). Os tratamentos bilaterais (BT e BF) em geral utilizam 1,5 a 2 vezes o LC, enquanto a RUL aplica de 5 a 8 vezes o LC.38 Uma metanálise62 comparou os três posicionamentos e encontrou eficácia similar entre eles, porém com efeitos diferentes sobre as funções cognitivas. As ECTs BF e RUL são consideradas tratamentos de primeira linha, e a ECT BT é recomendada como tratamento de segunda linha devido a um índice maior de efeitos adversos de curto prazo sobre a cognição.38 Normalmente, são utilizados pulsos breves (PBs, 0,5 a 1,5 ms de duração) ou pulsos ultrabreves (PUB, duração inferior a 0,5 ms). Os PUBs podem estar associados a menores prejuízos cognitivos, especificamente em relação à perda de memória,63 mas também podem apresentar ritmo de melhora mais lento e requerer mais sessões do que os PBs.64

Os parâmetros da MCT ainda estão sob estudo. A maioria dos estudos posiciona a bobina no vértice (equivalente ao Cz no sistema internacional 10-20 para EEG), aplica frequência de estimulação de 100 Hz, largura de pulso de 0,2 a 0,4 milissegundos e estimulação de 10 segundos. O tratamento em geral é feito de 2 a 3 vezes por semana, em um total de 12 sessões.38

Contraindicações, efeitos adversos e segurança

As contraindicações para EMTr e ETCC são muito semelhantes e incluem a presença de peças ferromagnéticas ou dispositivos eletrônicos próximos à área de estimulação que possam aquecer ou sofrer danos pelas correntes elétricas induzidas.

A EMTr pode, em alguns casos, causar convulsão. Todavia, o número de ocorrências reportadas é muito pequeno (< 0,1%), e em nenhuma dessas ocorrências houve sequela irreversível ou morte.58 O risco de convulsão está associado a maiores LMRs, maiores frequências de estimulação, maior duração de trens de pulsos e menor intervalo entre os trens.58 A experiência obtida com os ensaios clínicos permite o desenvolvimento de protocolos cada vez mais seguros, de modo a estipular os limites para os diferentes parâmetros de estimulação. Para pacientes com história prévia de convulsões, recomenda-se EMTr de baixa frequência, que não está associada a risco de convulsões e pode até exercer efeitos protetores.65 Outros efeitos adversos de EMTr incluem dor de cabeça e desconforto no local de estimulação.58 Os efeitos adversos de ETCC incluem formigamento, parestesia, vermelhidão e desconforto no local de estimulação.

Não existem contraindicações absolutas para ECT e MCT. As seguintes condições estão associadas a maiores riscos: lesão cerebral, pressão intracraniana elevada, infarto do miocárdio recente, hemorragia cerebral recente, presença de aneurisma, feocromocitoma e risco de anestesia de classe 4 ou 5.38 Os efeitos adversos mais comuns são déficits cognitivos de curto prazo, como desorientação espacial, amnésia retrógrada e anterógrada, que podem durar de semanas a alguns meses, e sintomas que aparecem durante o tratamento, como cefaleia, dores musculares e náusea.

Evidências clínicas

Transtorno depressivo maior

Estimulação magnética transcraniana

De acordo com a Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), a EMTr é tratamento de primeira linha para pacientes que não tiveram melhora após pelo menos uma tentativa de farmacoterapia. Os parâmetros de estimulação recomendados são de 110 a 120% do LMR para EMTr de alta e baixa frequências e de 70 a 80% do LMR para TBS, com sessões de cinco vezes por semana, com total de 20 a 30 sessões, ou menos se for obtida resposta clínica.38 A região estimulada é o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) esquerdo, no caso da EMTr de alta frequência, ou o DLPFC direito, no caso da EMTr de baixa frequência, ambos protocolos considerados de primeira linha. Existe a sugestão de que pacientes que não responderem ao tratamento com EMTr de baixa frequência no DLPFC direito possam responder ao de alta frequência no DLPFC esquerdo, e vice-versa. Dessa forma, uma recomendação de segunda linha para pacientes não responsivos é substituir por outro protocolo de tratamento.38

A FDA também aprovou um protocolo de tratamento de TDM por EMTr que envolve estimulação do DLPFC esquerdo durante 37,5 minutos com pulsos de 10 Hz (total de 3.000 pulsos por sessão) a 120% do LMR, cinco dias por semana por um período de 4 a 6 semanas.66 Apesar de ser um protocolo-padrão para o tratamento de TDM em pacientes resistentes a medicamentos, quando comparado à ECT, apresentou-se inferior, especialmente em indivíduos psicóticos.67 Além disso, a EMTr se mostrou pouco efetiva em pacientes resistentes à ECT, indicando que o tratamento não deve ser utilizado se a ECT não foi bem-sucedida.

Recentemente, a FDA também aprovou um protocolo de TBS para o tratamento de TDM após um ensaio clínico que não indicou inferioridade da TBS em relação ao protocolo-padrão de EMTr de alta frequência.68 O ensaio clínico utilizou iTBS aplicada ao DLPFC esquerdo com intensidade de 120% do LMR, trem de três pulsos de 50 Hz repetidos em 5 Hz, dois segundos ativo e oito segundos inativo, em um total de 600 pulsos emitidos em três minutos e nove segundos por cinco dias na semana durante quatro semanas. A principal vantagem desse novo protocolo de três minutos com relação ao padrão de 37,5 minutos é o tempo de estimulação menor. Apesar de o número de pulsos ser muito diferente entre os dois tratamentos, a resposta terapêutica por iTBS é similar à do protocolo-padrão. Além disso, um resultado positivo do estudo é que os pacientes avaliados apresentavam TDM resistente a medicamentos, sem mostrar resposta, em média, em 1 a 2 tratamentos farmacológicos prévios.68

Estimulação transcraniana por corrente contínua

A CANMAT classifica a ETCC como tratamento de terceira linha para o TDM. Isso se deve às metodologias heterogêneas de aplicação de corrente e aos resultados inconsistentes de metanálises, sendo necessários futuros estudos para estipular parâmetros ótimos de estimulação para ETCC como monoterapia ou em terapias combinadas.38

O papel da ETCC como terapia combinada ou substituta de antidepressivos foi investigado em dois grandes ensaios clínicos. O Sertraline vs. Electric Current Therapy for Treating Depression Clinical Study (SELECT-TDCS)69 recrutou 120 pacientes com depressão moderada a grave que não haviam feito uso prévio de antidepressivos e os randomizou em quatro grupos: ETCC placebo e placebo, ETCC placebo e sertralina, ETCC ativa e placebo, e ETCC ativa e sertralina. Os parâmetros de estimulação foram: 2 mA, 30 minutos por dia durante duas semanas, seguidos de duas sessões de ETCC a cada duas semanas até a sexta semana. A dose de sertralina foi de 50 mg/dia. As conclusões principais foram: 1) o tratamento combinado foi significativamente mais eficaz do que os tratamentos em monoterapia; 2) a ETCC ativa como monoterapia foi mais eficaz do que o placebo; e 3) a ETCC foi bem-tolerada, com poucos efeitos adversos, apesar de terem sido reportados cinco casos de mania/hipomania no grupo combinado.

Os achados de que a ETCC e a sertralina não são estatisticamente diferentes são limitados, pois a dose de sertralina era baixa e o estudo não havia sido desenhado para comparar superioridade/inferioridade. O Escitalopram vs. Electric Current Therapy to Treat Depression Clinical Study (ELECT-TDCS)70 procurou comparar a ETCC com relação à dose máxima de escitalopram (20 mg/dia). O ELECT-TDCS teve duração de 10 semanas (em vez de 6 semanas do SELECT-TDCS), e mais sessões de ETCC foram aplicadas (22 em vez de 12). O ELECT-TDCS falhou em demonstrar a superioridade da ETCC em comparação ao escitalopram, ou seja, o ELECT-TDCS mostrou que a estimulação não é inferior ao antidepressivo administrado. Análises de superioridade mostraram que o escitalopram foi superior à ETCC e ao placebo, enquanto a ETCC se mostrou superior ao placebo. O protocolo de ETCC utilizado nesse estudo foi de cinco sessões semanais durante três semanas, seguidas de sessões intermitentes nas outras sete semanas; um protocolo de estimulação mais intenso poderia ter sido eficaz, da mesma forma que os estudos primitivos de EMTr com duas semanas de estimulação mostraram resultados modestos comparados aos estudos que envolveram de 4 a 6 semanas de estimulação.

Um estudo multicêntrico71 envolvendo 130 participantes diagnosticados com TDM e randomizados para receber ETCC ativa (2,5 mA por 30 min) ou placebo (0,034 mA e duas rampas de corrente de 60 s para imitar a sensação da estimulação na pele) aplicados ao DLPFC esquerdo, administrados em 20 sessões dentro de quatro semanas, não encontrou diferença significativa entre a estimulação ativa e o placebo. Inclusive, para os pacientes com depressão unipolar, o placebo resultou em maior taxa de remissão do que a ETCC ativa. Esse achado aponta para a possibilidade de que a corrente aplicada na ETCC placebo seja biologicamente ativa, ainda mais quando aplicada durante 20 sessões ao longo de quatro semanas. Outra consideração importante é a respeito da “dose” ideal de corrente. Não se sabe a intensidade de corrente ótima para a obtenção dos efeitos terapêuticos da ETCC, e pode ser que 2,5 mA por 30 minutos em 20 sessões excedam a “dose” ótima para muitos dos participantes.

Eletroconvulsoterapia

A ECT é um dos tratamentos mais eficazes para TDM. Os índices de resposta ao tratamento alcançam 70%, com índices de remissão de 50% ou superiores, dependendo da população e do tipo de estímulo utilizado.38 Por exemplo, um estudo multicêntrico (n = 230) reportou índices de remissão de 55% para RUL, 61% para BF e 64% para BT em um grupo misto de pacientes com depressão unipolar (77%) e bipolar (23%).72 O maior preditor de não resposta à ECT é a resistência a tratamentos prévios; em pacientes com graus de resistência a tratamentos farmacológicos e psicológicos, o índice de resposta à ECT foi de aproximadamente 50%, em comparação a 65% em pacientes não resistentes.73 O índice de recaída da doença, com ou sem manutenção do tratamento, também é alto. Uma metanálise de 32 estudos de 1962 até 2013 que analisou o índice de recaída após tratamento bem-sucedido com ECT reportou que essa taxa é maior nos seis meses pós-tratamento (37,7%).74 Mesmo naqueles recebendo tratamento de manutenção pós-ECT, foram observados índices de recaída de aproximadamente 50% após um ano.

Esquizofrenia

Técnicas de estimulação não invasivas têm sido utilizadas para o tratamento de alucinações auditivas e sintomas negativos na esquizofrenia.75-78 Pacientes com alucinações auditivas apresentam fluxo de sangue aumentado no hemisfério esquerdo cerebral, particularmente no giro temporal superior.78 Dessa forma, soluções que aplicam EMTr de baixa frequência ou ETCC catódica sobre essa região têm sido investigadas. Uma metanálise76 recente demonstrou efeito clínico importante de EMTr de baixa frequência sobre a região temporoparietal esquerda, mas nenhum ensaio clínico grande confirmou esse achado. Em um ensaio clínico de 30 pacientes que aplicou ETCC, estimulação anódica sobre T3P3 e catódica sobre F3, houve diminuição das alucinações auditivas por até três meses após aplicação.75

A EMTr de alta frequência tem sido utilizada para tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia. Os pulsos são aplicados sobre o DLPFC, a região cerebral que exibe redução de fluxo sanguíneo e metabolismo nessas condições,79 e, apesar de os resultados iniciais serem promissores,77 um ensaio clínico recente que recrutou 156 pacientes com esquizofrenia e sintomas negativos exacerbados não mostrou superioridade da EMTr de alta frequência aplicada ao DLPFC nos 105 dias de acompanhamento posterior ao tratamento.80 Estudos com pequenos grupos de pacientes recebendo ETCC sugerem eficácia de um protocolo de estimulação anódica sobre o DLPFC e associação de melhora clínica com aumento da conectividade do DLPFC esquerdo e o giro temporal esquerdo.75,81

Transtorno obsessivo-compulsivo

O papel da EMTr no tratamento do TOC ainda é incerto. Uma metanálise mostrou que a EMTr é mais efetiva do que o placebo, porém incluía estudos que utilizavam protocolos e alvos de estimulação diferentes.82 Ainda assim, os resultados indicam que a EMTr de baixa frequência sobre a área motora suplementar, com objetivo de reduzir o excesso de atividade do circuito frontoestriado-pálido-talâmico, seja o protocolo mais eficaz.83 Ainda não foi finalizado ensaio clínico controlado avaliando a eficácia da ETCC no TOC. Um estudo está investigando a eficácia de estimulação catódica sobre a área motora suplementar com 2 mA.84 Outros estudos indicam resultados promissores utilizando essa montagem.85,86

Perspectivas futuras

Novos alvos terapêuticos

O DLPFC é o alvo mais comum para tratamento de depressão com as técnicas não invasivas. Apesar de estar envolvido na fisiopatologia da doença, ele foi escolhido como alvo inicialmente por ser facilmente acessível, além do fato de o conhecimento a respeito dos outros circuitos envolvidos na depressão ser limitado.87

É interessante notar que a maior parte das evidências de assimetria pré-frontal e hipoatividade do DLPFC na depressão vem dos próprios estudos de EMTr.87 A evidência mais consistente é a de que o DLPFC está envolvido nos processamentos que não incluem emoções e que, apesar de fazerem parte do espectro da depressão, não estão entre os principais sintomas da doença.87 Assim, os efeitos antidepressivos da EMTr sobre o DLPFC podem ocorrer por mecanismos indiretos, mediante mudanças na conectividade das redes neurais.

Um possível alvo para futuros estudos de EMTr na depressão é o córtex pré-frontal dorsomedial (DMPFC). O DMPFC é um centro de convergência de diversas redes neurais envolvidas no controle cognitivo, na regulação de afeto e nos pensamentos acerca de si próprio.88 Lesões nessa região causam transtornos do humor em mais de 80% dos casos.89 Uma metanálise de morfometria cerebral mostrou redução de substância cinzenta no DMPFC e no córtex cingulado anterior em pacientes com depressão, ao mesmo tempo que reportam poucas alterações no DLPFC.90

Outras áreas envolvidas na fisiopatologia da depressão são o córtex frontopolar (FPC), o córtex pré-frontal ventromedial (VMPFC) e o córtex pré-frontal ventrolateral (VLPFC), que estão hiperativos na depressão e associados a melhora sintomática quando desativados.87,89 O inconveniente é que o VMPFC e o VLPFC não são facilmente acessíveis, enquanto o FPC está em uma região em que a estimulação pode ser desconfortável ao causar contração muscular da face e percepções visuais ao se estimular a retina.87

Biomarcadores

O uso de biomarcadores para as terapias não invasivas pode ser útil para identificar grupos de pacientes que tenham maior resposta à EMTr em comparação a outras intervenções ou placebo. Dois estudos recentes indicam possíveis preditores de resposta.

O primeiro estudo91 mostrou que os pacientes que não respondiam ao tratamento por EMTr apresentavam, no começo do tratamento, maior anedonia e menor conectividade de um circuito neural classicamente associado à recompensa, que inclui o tegmento, o corpo estriado e uma parte do VMPFC. Esse estudo identificou que determinado subtipo de depressão em pacientes, definido a partir de características sindrômicas e de neuroimagem, pode responder melhor à EMTr.

O outro estudo92 utilizou imagem de ressonância magnética funcional (IRMf) em uma amostra multicêntrica de 1.188 pacientes com depressão e identificou quatro subtipos (“biotipos”) neurofisiológicos baseados em padrões distintos de conectividade disfuncional de redes frontoestriatais e límbicas. Pacientes do “biotipo 1” tinham aproximadamente três vezes mais chance de se beneficiar do tratamento com EMTr do que os pacientes dos “biotipos 2 e 4”. Os autores sugeriram que existe uma assinatura neural associada à resposta clínica da EMTr.

Considerações finais

As técnicas não invasivas – a EMTr e a ETCC os métodos mais comuns – estão cada vez mais sendo aplicadas na prática clínica, a partir do progresso nas pesquisas das últimas décadas. Os resultados mais promissores são de aplicações para tratar o TDM e, em menor escala, a esquizofrenia. As vantagens incluem os efeitos colaterais leves e a ausência de contraindicações impeditivas. Todavia, os efeitos terapêuticos dessas técnicas ainda são modestos, possivelmente pela compreensão limitada de seus efeitos sobre a função cerebral em pacientes saudáveis e doentes. O desenvolvimento contínuo das técnicas não invasivas é crucial para elucidar seu papel no arsenal terapêutico dos transtornos psiquiátricos.

Referências

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Autores

Paulo J. C. Suen
Andre Russowsky Brunoni