CAPÍTULO [5] Genética e epigenética dos transtornos psiquiátricos

PARTE [1] O funcionamento do sistema nervoso central

CAPÍTULO [5]
Genética e epigenética dos transtornos psiquiátricos

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O caráter hereditário dos transtornos psiquiátricos já é conhecido há anos, porém as bases genéticas específicas responsáveis pelo risco e pela vulnerabilidade a eles ainda estão sendo estudadas. Estudos moleculares indicam que, de modo geral, os transtornos psiquiátricos são poligênicos, multifatoriais e altamente complexos, com centenas de variantes genéticas de baixo efeito interagindo entre si. Além disso, a importância do ambiente e de sua interação com os genes tem apontado para um papel fundamental dos mecanismos epigenéticos nos transtornos psiquiátricos, como a metilação do ácido desoxirribonucleico (DNA), as alterações de histonas e a regulação da expressão gênica por ácidos ribonucleicos (RNAs) não codificantes. Neste capítulo, serão discutidos conceitos básicos de genética e epigenética psiquiátrica, com foco nos aspectos metodológicos, nas limitações e nas perspectivas desse campo.

Os transtornos psiquiátricos são, em sua maioria, altamente complexos e heterogêneos. Embora pesquisados há décadas, os primeiros achados consistentes em relação ao caráter hereditário dos transtornos psiquiátricos datam da década de 1980, quando estudos começaram a descrever agregação em famílias e maior risco para o desenvolvimento dessas condições em familiares de primeiro grau de pacientes psiquiátricos.1 Desde então, a área da genética psiquiátrica tem crescido significativamente e acompanhado diversas revoluções tecnológicas nos campos da genética e da biologia molecular humana, como o sequenciamento do genoma humano no início dos anos 2000, o desenvolvimento de técnicas de microarranjo para análises de varredura genômica e a recente constatação de que a genética dos transtornos psiquiátricos é mais complexa do que inicialmente imaginada.2

De forma geral, estudos iniciais com familiares, gêmeos e de adoção foram fundamentais para o cálculo da “herdabilidade” dos transtornos psiquiátricos, ou seja, a proporção de um fenótipo que pode ser explicada por fatores genéticos. Com base nas altas estimativas de herdabilidade encontradas para a maioria dos transtornos psiquiátricos (entre 0,4 e 0,8),3 pesquisadores começaram a explorar técnicas diversas de genética molecular com o objetivo final de identificar os genes responsáveis por esse alto caráter genético. Após anos de estudos e uma série de resultados não replicados, percebeu-se que nenhum transtorno mental poderia ser explicado por apenas um grupo pequeno de genes e variantes genéticas; o caráter “poligênico” (no qual vários genes e regiões do DNA de baixo tamanho de efeito interagem e contribuem dependente e/ou independentemente para o surgimento do fenótipo) e “multifatorial” (no qual o genótipo interage com o ambiente para determinar o risco para um transtorno) das psicopatologias ficou evidente, exigindo da área refinamento tecnológico mais avançado.

Com o surgimento dos microarranjos (e, atualmente, o uso do sequenciamento genômico), estudos de associação começaram a ser realizados com o intuito de comparar centenas de milhares de variantes genéticas entre grupos de pacientes e controles em um mesmo experimento. Até então, estudos genéticos eram restritos a “genes candidatos”, os quais eram estudados isoladamente por técnicas focadas em uma região genômica específica, como a reação em cadeia da polimerase (PCR, do inglês polymerase chain reaction), com base em achados prévios que apontam para a região como potencialmente relevante. Embora ainda muito usada, essa abordagem é restrita e limitada por diversos motivos. Entre eles, o estudo de uma ou poucas regiões do DNA não representa e não ajuda a explicar o caráter poligênico dos transtornos mentais, além de que o foco em regiões genômicas predefinidas cria um viés que impede a identificação de novas regiões potencialmente importantes e inovadoras. Essas limitações foram empiricamente provadas conforme os estudos de associação genômica ampla (GWAS, do inglês genome-wide association studies) começaram a ser realizados e poucos achados significativos dos estudos com genes candidatos anteriores foram, de fato, replicados.1 Entretanto, tais análises genômicas de high throughput, como os microarranjos, exigem tamanhos amostrais muito maiores do que os anteriormente usados, o que incentivou grupos de pesquisa em genética psiquiátrica ao redor do mundo a interagir e formar “consórcios” para combinar amostras e aumentar o poder estatístico das análises. O maior deles é o Consórcio de Genética Psiquiátrica (PGC, do inglês Psychiatric Genetics Consortium),4 que tem liderado os estudos de variantes genéticas em transtornos psiquiátricos nos últimos anos.

De modo geral, a área da genética psiquiátrica atualmente tem focado grandes bancos de dados para a análise simultânea de milhares de alterações genéticas (comuns e raras), e achados recentes sugerem que essa abordagem está sendo bem-sucedida. Embora o número de pacientes ainda não seja suficientemente grande para a identificação de variantes significativas para muitos dos transtornos (como discutido nas próximas seções), os GWAS mais recentes para a esquizofrenia e o transtorno bipolar (TB), por exemplo, foram capazes de apontar múltiplos loci que podem agora ser investigados mais detalhamente por estudos de genética funcional.5,6 O objetivo final desses estudos, e do estudo das bases genéticas desses transtornos de forma geral, é não somente aumentar o entendimento acerca da gênese e dos mecanismos responsáveis pelas psicopatologias, mas também apontar novos alvos para o desenvolvimento de novos medicamentos e/ou prover biomarcadores de risco para populações mais suscetíveis, como familiares de pacientes psiquiátricos ou indivíduos com menor resiliência. Neste capítulo, vamos discutir as perpectivas e as limitações dos estudos genéticos em psiquiatria, assim como revisar brevemente os achados mais recentes das bases genéticas de alguns transtornos mentais.

As bases da genética e epigenética dos transtornos psiquiátricos: o papel dos genes, das regiões não codificantes e do ambiente

Os estudos genéticos referem-se ao estudo da herdabilidade, dos genes e de variantes genéticas. Estudos genéticos também se estendem às regiões do DNA além dos genes, as quais não codificam para proteínas, mas podem exercer importantes funções regulatórias. De modo geral, achados genéticos moleculares remetem a alterações na sequência do DNA, e não a alterações covalentes nele (como metilação, fosforilação ou alterações estruturais em sua conformação). Essa distinção é importante para entender a diferença entre alterações “genéticas” e “epigenéticas”. A epigenética se refere a alterações no material genético que não envolvem modificações da sequência de DNA em si. Essas alterações podem ter consequências tão importantes na expressão gênica quanto uma mutação, o que sugere dois níveis importantes e distintos (embora não completamente independentes) de regulação gênica.

Diversos tipos de alterações “genéticas” já foram descritos no genoma humano e podem ter um papel importante no desenvolvimento de síndromes e doenças (p. ex., transtornos psiquiátricos), como as aneuploidias, as inversões, as translocações, as variações no número de cópias (CNVs, do inglês copy number variation), os microssatélites (STR, do inglês short tandem repeats), número variável de repetições em série (VNTR, do inglês variable number of tandem repeats) e as variantes de nucleotídeos únicos. Entre estas últimas, as comumente encontradas na população são chamadas de polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) e são as alterações genéticas mais estudadas em pacientes psiquiátricos. Além disso, existem também variantes de nucleotídeos simples raros (com baixa frequência na população, ao contrário dos SNPs) que podem ter um papel relevante nas psicopatologias em conjunto com outras alterações. Os SNPs geralmente apresentam tamanhos de efeito baixos ou moderados, ou seja, não têm efeito muito grande sobre o fenótipo quando tratados isoladamente, diferentemente do que se estima com relação a variantes raras.7

Evidências sugerem que a genética dos transtornos psiquiátricos tenha base na combinação de diversas variantes (em vários genes e regiões intergênicas) de baixo tamanho de efeito. Mais especificamente, combinações de variantes comuns interagem não só com outras variantes raras e CNVs, mas também com o ambiente, para determinar o surgimento e a apresentação de comportamentos, sintomas e transtornos específicos. Isso caracteriza o perfil poligênico e multifatorial dos transtornos psiquiátricos e justifica a maioria dos GWAS realizados até hoje (os quais visam identificar tais variantes). Essa característica também serviu de base para o desenvolvimento de métodos mais integrativos para a análise do caráter genético dessas doenças, como o escore de risco poligênico (PRS, do inglês polygenic risk score).8 O PRS utiliza os resultados de GWAS como base para calcular um escore único que contempla a frequência de milhares de variantes de risco simultaneamente; um PRS aumentado para determinado diagnóstico sugere uma carga genética aumentada para ele. Diversas pesquisas têm sido conduzidas para investigar os efeitos dos PRSs em amostras clínicas e não clínicas e sugerem a importância da poligenicidade para o estudo dos transtornos psiquiátricos e seus endofenótipos.9

Como mencionado anteriormente, as variantes genéticas com potencial para influenciar determinados fenótipos podem ocorrer tanto em regiões específicas dentro de genes (como promotores, éxons, íntrons e terminadores) como em regiões intergênicas que não codificam para proteínas. Tais regiões já foram erroneamente chamadas de junk DNA (“DNA lixo”) por não apresentarem funções conhecidas no genoma, mas atualmente são entendidas como locais reguladores importantes (como ativadores, silenciadores, promotores e insuladores). Muitas das alterações descritas até o momento em transtornos psiquiátricos se encontram nessas regiões não codificantes, sugerindo que elas são loci essenciais no entendimento da genética psiquiátrica. Esse fato tem mudado as abordagens experimentais para o estudo dessas variantes: além dos microarranjos (que se baseiam em sondas predeterminadas e, portanto, apresentam alto viés metodológico), os primeiros sequenciamentos genômicos utilizados foram focados no exoma (WES, do inglês whole exome sequencing) e não incluíam a análise de regiões intergênicas. Apesar de ainda muito utilizado para a busca de variantes raras em genes, o WES vem sendo lentamente substituído pelo sequenciamento completo do genoma (WGS, do inglês whole genome sequencing), o qual permite a análise de regiões codificantes e não codificantes. Embora os custos estejam cada vez menores, o WGS ainda é uma técnica extremamente cara e, portanto, pouco utilizada em estudos de alta escala com grandes tamanhos amostrais.

Independentemente da localização genômica, todas as variantes genéticas apresentadas por um indivíduo estão expostas ao ambiente no qual ele está inserido. Em virtude do grande papel dos eventos ambientais na determinação do risco de transtornos psiquiátricos,10 acredita-se que as interações gene versus ambiente sejam particularmente relevantes nessas populações.11 Interações gene versus ambiente podem, por exemplo, explicar por que indivíduos expostos ao mesmo ambiente podem ter desfechos psiquiátricos completamente diferentes. Nesse sentido, entre os vários mecanismos responsáveis por mediar os efeitos do ambiente sobre os genes, estão os mecanismos epigenéticos. Como citado anteriormente, os mecanismos epigenéticos incluem modificações covalentes tanto da molécula do DNA quanto das proteínas que a englobam nos núcleos das células, chamadas de histonas. Além disso, mecanismos pós-transcricionais envolvendo RNAs não codificadores pequenos (microRNAs) ou longos (lncRNAs, do inglês long noncoding RNA) também atuam para regular a expressão gênica por vias epigenéticas.

Entre os mecanismos epigenéticos mais estudados, está a metilação das moléculas de DNA, que é catalisada por enzimas chamadas de metiltransferases do DNA (DNMTs, do inglês DNA methyltransferases) e tradicionalmente leva à diminuição da expressão gênica. De fato, diversos estudos mostram alterações na metilação de regiões genômicas em tecidos de pacientes com transtornos psiquiátricos.12,13 Da mesma forma, a expressão de um gene pode ser modulada por modificações covalentes nas histonas próximas a ele, como a acetilação, a metilação, a fosforilação e a SUMOilação. Estudos indicam que as enzimas que induzem modificações epigenéticas no DNA e nas histonas não só têm ações combinadas, como também dependem das variantes genéticas locais,14 sugerindo modulação genética e epigenética complexa em vários níveis (Figura 1). Esses achados também reforçam a importância de integrar resultados advindos de diversos experimentos diferentes (p. ex., alterações genômicas, metilômicas, transcriptômicas e de histonas) para uma compreensão mais realística da genética dos transtornos psiquiátricos.


[ Figura 1 ]
Genética e epigenética dos transtornos psiquiátricos. Diversas alterações genéticas, entre as quais SNPs, CNVs, STR e VNTR, interagem entre si, com alterações epigenéticas e o ambiente. Mecanismos epigenéticos, por sua vez, podem incluir alterações na metilação do DNA, em histonas e nos níveis de RNAs não codificantes, como os microRNAs e os IncRNAs. Tal perfil poligênico e multifatorial pode culminar em maior risco de desenvolvimento de transtornos psiquiátricos específicos.

Evidências em transtornos psiquiátricos

A revolução tecnológica no ramo da genética e da biologia molecular tem possibilitado grandes avanços no estudo dos transtornos psiquiátricos. Um breve resumo dos principais achados em transtornos psiquiátricos selecionados será apresentado nesta seção.

Esquizofrenia

Entre os transtornos psiquiátricos, a esquizofrenia é um dos exemplos mais bem-sucedidos em relação à busca de suas bases genéticas. De fato, estudos com gêmeos identificaram alta herdabilidade para a esquizofrenia (65 a 81%), o que sugere importante papel dos genes em sua neurobiologia. O estudo mais significativo até o momento foi publicado em 2014, o qual comparou variantes genéticas comuns entre 36.989 pacientes e 113.075 controles e identificou 128 variantes independentes distribuídas em 108 loci.5 As variantes identificadas mostraram enriquecimento importante em genes expressos no cérebro e em genes envolvidos na neurotransmissão glutamatérgica, na plasticidade sináptica e na função imunológica. Como seguimento aos achados iniciais, um estudo posterior analisou em detalhes a variante mais fortemente identificada nesse GWAS e identificou que o sinal pertencia ao locus do complexo de histocompatibilidade maior (MHC), especificamente a alelos funcionais de genes do complemento 4 (C4).15 Estima-se que o C4 seja relevante na “poda” sináptica induzida pela micróglia, sugerindo uma modulação genética na perda sináptica e o C4 como potencial alvo terapêutico na esquizofrenia.16 Além disso, um estudo mais recente, que comparou 11.260 pacientes e 24.542 controles e combinou resultados dos estudos anteriores por metanálise, identificou mais 50 loci associados à esquizofrenia, os quais foram particularmente enriquecidos em genes sob alta pressão seletiva.17

Além de alterações genéticas, uma série de estudos sugere alterações epigenéticas em amostras de pacientes com esquizofrenia. Entre elas, há evidências de altos níveis da enzima histona desacetilase no córtex pré-frontal de pacientes,18 aumento nos níveis da enzima DNMT no sistema GABAérgico19,20 e alterações na metilação de diversos genes em tecidos cerebrais e periféricos,21 incluindo o ribosomal protein S6 kinase A1 (RPS6KA1), o mahogunin ring finger 1 (MGRN1) e o S100 calcium binding protein A2 (S100A2).22 Do mesmo modo, acredita-se que muitas alterações epigenéticas importantes para a fisiopatologia da esquizofrenia sejam determinadas por eventos ambientais precoces, o que sugere a importância da infância e da adolescência na modulação do risco epigenético ao transtorno.23

Transtorno bipolar

Assim como a esquizofrenia, estima-se que o TB apresente alta herdabilidade (cerca de 80%, calculada em estudos com gêmeos).24 De fato, estudos de ligação (linkage) iniciais identificaram grandes seções genômicas envolvidas com o risco genético de TB, como as regiões 2q13-q14, 8q24 e 14q32.25 Além disso, uma série de GWAS realizados ao longo dos últimos anos foi capaz de identificar loci específicos com potencial relevância clínica. Os resultados mais consistentes (e estatisticamente significativos) incluem variantes nos genes calcium voltage-gated channel subunit alpha1 C (CACNA1C), ankyrin 3 (ANK3), tetratricopeptide repeat and ankyrin repeat containing 1 (TRANK1), mitotic arrest deficient 1 like 1 (MAD1L1), fatty acid desaturase 2 (FADS2), teneurin transmembrane protein 4 (ODZ4) e lectin, mannose binding 2 like (LMAN2L), entre outros.6,26-30 Ademais, um alto PRS para o TB já foi descrito em sujeitos com risco considerável para o transtorno,31 assim como um importante mediador de endofenótipos específicos, como função cognitiva e resposta ao tratamento.32,33

Em se tratando de mecanismos epigenéticos, vários estudos mostram alterações nos níveis de metilação do DNA em diferentes tecidos de pacientes com TB.34 Há evidências de que filhos de pacientes com TB apresentam alterações combinadas na expressão e na metilação de genes responsáveis pela modulação do receptor glicocorticoide (RG), o qual pode ter importante papel na modulação da resposta ao estresse nesses indivíduos.35 Além disso, um estudo recente mostrou que pacientes adultos apresentam aceleração do envelhecimento potencialmente modulada pela metilação do DNA, sugerindo que os mecanismos epigenéticos são fundamentais no envelhecimento dessa população psiquiátrica.36 Por fim, evidências de que estabilizadores do humor e antipsicóticos podem modular alvos epigenéticos também indicam tais mecanismos como potenciais alvos para o desenvolvimento de novos tratamentos.34,37,38

Transtorno depressivo maior

Em comparação a outros transtornos psiquiátricos graves, a busca pelas bases genéticas do transtorno depressivo maior (TDM) tem sido particularmente difícil e desafiadora. Estudos com gêmeos inicialmente identificaram herdabilidade de cerca de 37% para TDM, o que é siginificativamente menor do que para a esquizofrenia e o TB.39 Após isolar o efeito do ambiente, um estudo britânico concluiu que a herdabilidade para a depressão é de aproximadamente 25%,40 e estimativas baseadas apenas em SNPs estimam herdabilidade próxima de 10%.41 De forma geral, acredita-se que um dos motivos pelos quais a genética da depressão seja tão difícil de ser identificada baseie-se em sua alta heterogenicidade clínica (e possivelmente biológica).42 De fato, o TDM pode se manifestar com grande espectro de sintomas, inclusive características temporais e de gravidade distintas, o que dificulta o recrutamento e a unificação de um grande grupo de pacientes em um mesmo estudo.42 Nesse sentido, estudos sugerem que a herdabilidade calculada passa a ser maior quando focada em subgrupos de pacientes específicos, como 48 a 72% para amostras hospitalares e 72% para pacientes com depressão grave e recorrente.42

Devido à herdabilidade relativamente baixa, a identificação de variantes genéticas específicas para o TDM (p. ex., via GWAS) tem sido mais complicada do que com outros transtornos. Estima-se que o tamanho amostral para o estudo da genética molecular da depressão deverá ser cerca de 4 a 5 vezes maior do que o necessário para a esquizofrenia, por exemplo, o que representa grande esforço da comunidade científica.43 Cálculos recentes sugerem que amostras de pelo menos 50 mil pacientes e 50 mil controles serão necessárias para a identificação de um número significativo de SNPs.44

Apesar dos desafios, as bases genéticas da depressão têm sido estudadas por diversos grupos de pesquisa há anos. A maioria dos genes investigados em estudos de gene candidato não foi replicada em GWAS e populações diferentes, além de ter-se mostrado não específica para a depressão. Todavia, GWAS recentes com um grande número de pacientes têm obtido sucesso na identificação de variantes genéticas comuns. Comparando 135.458 pacientes e 344.901 controles, pesquisadores identificaram 44 variantes de risco independentes, as quais foram associadas a características clínicas e regiões cerebrais relevantes para a depressão.45 De forma interessante, muitas das variantes encontradas foram identificadas como alvos de medicamentos antidepressivos e localizadas em genes envolvidos no processamento de RNA mensageiro (mRNA). Uma nova metanálise com 807.553 indivíduos identificou 102 variantes independentes, 269 genes e 15 grupos de genes associados à depressão, os quais incluem vias associadas a estrutura sináptica e neurotransmissão.46 No mesmo estudo, uma amostra independente de 1.306.354 indivíduos foi usada para replicação dos achados iniciais, a qual confirmou os achados de 87 das 102 variantes originalmente identificadas. Essa abordagem de replicação dos achados em uma amostra independente é especialmente importante na busca por achados relevantes em âmbito clínico. Os genes mais fortemente associados à depressão nesses estudos são o sortilin related VPS10 domain containing receptor 3 (SORCS3), o neuronal growth regulator 1 (NEGR1), o long intergenic non-protein coding RNA 1360 (LINC01306), o transcription factor 4 (TCF4) e o member RAS oncogene family (RAB27B), entre outros. Além disso, alterações epigenéticas descritas em pacientes com depressão incluem diferentes níveis de DNMTs e diversas alterações na metilação de genes específicos em tecidos de pacientes.47 De forma interessante, inibidores farmacológicos das DNMTs mostram efeitos antidepressivos em modelos pré-clínicos, sugerindo que a modulação da metilação do DNA pode ser um importante mecanismo para o tratamento da depressão.48-50

Transtornos de ansiedade

Os principais transtornos de ansiedade incluem o transtorno de ansiedade generalizada (TAG), o transtorno de pânico e as fobias (fobia social, agorafobia e fobias específicas). Como esperado, estudos sugerem que esses diferentes diagnósticos apresentam cargas genéticas distintas, com nível de agregação familiar e herdabilidade moderado (30 a 50%).51 Especificamente, a herdabilidade do transtorno de pânico foi calculada em cerca de 30 a 40%, com risco aumentado de desenvolvimento em familiares de primeiro grau de pacientes. Além disso, a herdabilidade do TAG foi calculada em 31,6%. Poucos estudos adicionais foram realizados para complementar ou replicar esses achados.

Em termos moleculares, estudos de associação comparando pacientes e controles identificaram variantes em um locus de RNA não codificante não caracterizado (rs179393)52 e nos genes calmodulin-lysine N-methyltransferase (CAMKMT),52 transmembrane protein 106B (TMEM106B),53 neurotrophic receptor tyrosine kinase 2 (NTRK2)53 e thrombospondin 2 (THBS2)54 como particularmente importantes na estrutura genética dos transtornos de ansiedade. A replicação de tais achados em amostras independentes é necessária para confirmar esses genes como clinicamente relevantes.

Da mesma forma, diversos achados em mecanismos epigenéticos demonstram um papel importante de alguns genes nos transtornos de ansiedade. Descobertas significativas foram encontradas com relação à metilação do gene serine/threonine kinase 32B (STK32B) em pacientes com TAG,55 assim como dos genes ankyrin repeat and SOCS box containing 1 (ASB1)56 e nuclear receptor subfamily 3 group C member 1 (NR3C1).57 Curiosamente, os genes STK32B, ASB1 e NR3C1 estão intimamente envolvidos na regulação do estresse, sugerindo, portanto, atuação relevante da regulação epigenética do eixo do estresse no risco para transtornos de ansiedade.

Transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

Estudos sugerem que o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) apresenta alta herdabilidade (70 a 80%) e, assim como no caso dos outros diagnósticos, tem um perfil genético altamente heterogêneo e poligênico.7 De modo geral, um dos principais achados dos estudos genéticos nesse transtorno é o envolvimento do sistema de neurotransmissão glutamatérgica. Um GWAS recente, que comparou 20.183 pacientes com TDAH e 35.191 controles oriundos de 12 coortes independentes, foi o primeiro estudo desse tipo a identificar sinais significativos do sistema de neurotransmissão glutamatérgica no transtorno.58 Especificamente, o estudo encontrou alterações em 304 variantes genéticas localizadas em 12 loci independentes, os quais incluem os genes forkhead box protein P2 (FOXP92), dual specificity phosphatase 6 (DUSP6), semaphorin 6D (SEMA6D), ST3 beta-galactosidase alpha-2,3-sialyltransferase 3 (ST3GAL3), protein tyrosine phosphatase, receptor type F (PTPRF), transmembrane protein 161B (TMEM161B) e outros. Outro GWAS recente com uma amostra independente (porém menor) identificou uma associação interessante do TDAH com o gene tenascin R (TNR), o qual está envolvido com a adesão celular de neurônios e o crescimento de neuritos.59

Similarmente, diversos estudos sugerem envolvimento de mecanismos epigenéticos no transtorno, o que inclui alterações na metilação de genes diversos e nos níveis de microRNAs (como miR-26b-5p, miR-185-5p e miR-191-5p).60 Genes diferencialmente metilados em pacientes incluem dopamine receptor 4 (DRD4),61 SKI proto-oncogene (SKI), zinc finger protein 544 (ZNF544), ST3 beta-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase 3 (ST3GAL3) e peroxisomal biogenesis factor 2 (PEX2),62 porém o papel específico de cada um deles na fisiopatologia do transtorno ainda não está definido.

Considerações finais

Como discutido ao longo deste capítulo, vários avanços metodológicos, como o foco em análises de varredura genômica e o desenvolvimento do sequenciamento genômico de nova geração, aliados à formação de grandes colaborações entre diferentes grupos de pesquisa, foram fundamentais para o progresso da área da genética psiquiátrica. Diversos loci independentes já foram descritos e estão começando a ser explorados por estudos funcionais, como é o caso do C4 e o envolvimento do sistema do complemento na esquizofrenia.

Ainda assim, o entendimento da genética e da epigenética dos transtornos psiquiátricos, de modo geral, permanece muito limitado. Entre as possíveis limitações, está a grande heterogeneidade clínica apresentada por muitos dos diagnósticos estudados. De fato, há consenso de que “[...] o nosso DNA não leu o manual diagnóstico dos transtornos mentais [...]”,7 uma vez que muitos achados genéticos não classificam os pacientes de acordo com os mesmos critérios utilizados atualmente no diagnóstico clínico. Nesse sentido, um fato curioso advindo de estudos genéticos recentes é a grande sobreposição genética entre diferentes diagnósticos clínicos.63,64 Em virtude disso, uma discussão científica atual se refere à possibilidade de identificar grupos de pacientes distintos (“biotipos”) a partir de seus dados genéticos (e biológicos de forma geral), possivelmente ultrapassando os limites impostos pelos critérios diagnósticos clínicos. A identificação de subgrupos mais homogêneos e determinados biologicamente tem o potencial de gerar tratamentos mais específicos e com maiores chances de sucesso (como prometido pela “farmacogenômica” e, mais recentemente, pela “farmacoepigenômica”),65 o que reflete a ideia da psiquiatria personalizada (ou de precisão).66 Além disso, conforme os estudos genéticos moleculares aumentam o entendimento das bases biológicas dos trantornos psiquiátricos, é possível que fármacos ou suplementos já existentes no mercado possam ser direcionados ao tratamento dessas condições (o chamado “reposicionamento de medicamentos”).7

De modo geral, o estudo dos mecanismos genéticos em psiquiatria continua sendo de extrema importância para o entendimento dos transtornos mentais e, como discutido neste capítulo, tem o importante potencial de revolucionar critérios diagnósticos e recomendações de tratamento e, em última instância, de melhorar a qualidade de vida de muitos pacientes.

Referências

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Autores

Gabriel R. Fries