Na primeira metade do século XX, os recursos farmacológicos para o tratamento das depressões eram limitados a agentes sintomáticos específicos, como hidrato de cloral, barbitúricos, anfetaminas e opioides.¹ Ao longo da década de 1950, a chamada década de ouro da psicofarmacologia, foram introduzidos os primeiros medicamentos psiquiátricos, como clorpromazina, iproniazida e imipramina, os dois últimos agentes antidepressivos (ADs), cuja descoberta tornou a depressão uma doença passível de tratamento farmacológico.^2,3

A isoniazida e a iproniazida, a partir de 1951, causaram uma revolução no tratamento da turberculose, salvando os pacientes que não respondiam bem à estreptomicina. A iproniazida teve seus efeitos descobertos graças às observações clínicas durante o seu uso como tuberculostático, pois muitos pacientes mostravam mais vitalidade e interesse em atividades sociais.⁴

Os primeiros resultados que mostraram efeitos positivos da isoniazida foram feitos por Salzer e Lurier, em 1953.⁴ Essas medicações são os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), e é possível considerar que eles foram os primeiros ADs. De início, foram chamados de “timoanalépticos”, haja vista que o termo “antidepressivo” foi criado depois por Delay e colaboradores.⁵ Somente em 1957, Kline apresentou seu trabalho acerca da eficácia da iproniazida em pacientes deprimidos não tuberculosos, e o trabalho foi publicado no ano seguinte.⁶

Em 1956, o psiquiatra suíço Roland Kuhn, ao testar uma das várias substâncias derivadas do iminodibenzil (G 22335 — laboratório Ciba Geigy), estruturalmente similar à clorpromazina, mas que não havia demonstrado efeito neuroléptico, observou efeitos comportamentais distintos.⁷ A substância, depois chamada de imipramina, foi capaz de melhorar o estado do humor de três pacientes gravemente deprimidos.

Em seguida, Kuhn ministrou a imipramina a 37 pacientes deprimidos, constatando sua eficácia antidepressiva. Os dados foram apresentados no ano seguinte por ocasião do Segundo Congresso Mundial de Psiquiatria, realizado em Zurique, Suíça, em 1957, e publicados no American Journal of Psychiatry em 1958.⁷

De acordo com Kuhn:⁷

Os pacientes acordam de manhã por vontade própria, falam mais alto e mais rapidamente, sua expressão facial se torna mais viva. Eles iniciam alguma atividade por conta própria, novamente buscando contato com outras pessoas, começam a se divertir, participam de jogos, ficam mais alegres e são mais uma vez capazes de rir.

Os antidepressivos tricíclicos (ADTs), por sua vez, foram os principais ADs utilizados na prática psiquiátrica, de 1957 até 1987, quando foram introduzidos os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS).⁸

Neste capítulo serão discutidos aspectos históricos, farmacológicos e clínicos dos ADTs, com especial ênfase naqueles disponíveis no Brasil.

Em 1972, em Belo Horizonte/MG, por ocasião do II Congresso Brasileiro de Psiquiatria e da I Reunião Luso-Brasileira de Psiquiatria, a imipramina foi apresentada por Kuhn aos presentes como um coadjuvante para o tratamento psicoterápico, uma alavanca para estimular e contribuir para a melhora terapêutica de pacientes imobilizados pela depressão em sua inesquecível conferência sob o título de “Psicoterapia”. Na ocasião, ele enfatizou a importância da associação entre a psicoterapia e a psicofarmacoterapia, uma conjugação até então pouco conhecida pelas correntes psiquiátricas vigentes.⁹

Kuhn mostrou que a descoberta da imipramina como auxiliar na psicoterapia deveu-se à justificativa teórica da “ação terapêutica real”, graças à análise existencial de Binswanger,¹⁰ também suíço e psiquiatra, seu amigo, correspondente de Freud e introdutor das ideias psicanalíticas em seu país. Na ocasião, Kuhn afirmou: “Então, devo assinalar que a descoberta do efeito antidepressivo da imipramina, em suas origens, esteve implicitamente associada ao seu emprego em psicoterapia”.⁹  

Sua ideia de uma sintomatologia vital depressiva encontrava similitude com a concepção de depressão endógena conhecida em outros círculos psiquiátricos.  Nesse momento histórico dos ADs, representados pela imipramina, eles teriam indicação terapêutica para esses quadros de depressão vital ou depressão endógena. Segundo as palavras de Kuhn, “esses distúrbios devem, por isso, ser submetidos a uma terapia corporal biológica, mormente quando haja uma tendência de que sejam condicionados hereditariamente”.⁹

Em maio de 1977, em Barcelona, Kuhn proferiu outra conferência com o título “Estado atual do tratamento das depressões”.  A temática principal desenvolvida pelo autor foi a respeito das observações ou dos resultados de investigações mais recentes sobre o emprego de substâncias antidepressivas, agora já representadas pela imipramina e por seus novos derivados, como a clomipramina, a desipramina, a amitriptilina e a nortriptilina, as quais passaram a ter a denominação de ADTs por sua estrutura cíclica de anéis benzênicos.¹¹

Além de mostrar como as substâncias poderiam ser utilizadas de forma associada, Kuhn ressaltou que os princípios básicos de seu emprego seguiriam sendo os mesmos, ou seja, relacionados com o diagnóstico de “depressão vital”. Nesse sentido, ele mencionou que, com frequência, a sintomatologia vital depressiva achava-se dissimulada, muitas vezes por racionalizações do paciente ou de seus próximos, e que os sintomas depressivos poderiam aparecer, quase que sob todos os diagnósticos da psiquiatria clínica⁸ “independentemente também, e isso é particularmente importante, da etiologia real ou aparente”.¹²

Kuhn foi muito coerente em sua apreciação sobre o uso da farmacoterapia e da psicoterapia. Afirmou que, às vezes, toda a sintomatologia psíquica pode desaparecer com o tratamento medicamentoso, “de modo que não sobra nada que ainda deva ser tratado”.⁹ A ação psicoterapêutica, nesses casos, “poderia ficar limitada ao apoio da farmacoterapia, sobretudo, em tranquilizar (sic) o doente, dar-lhe indicações e conselhos sobre a ingestão regular dos remédios e ajudá-lo na resolução de certas situações difíceis em que sua doença o colocou”.⁹     

Por outro lado, foi categórico em afirmar que há casos em que, mesmo na vigência de uma farmacoterapia, um tratamento psicoterápico é essencial, assim como existem casos em que somente após algum tempo de psicoterapia é que são descobertos ou aparecem os sintomas depressivo–vitais.^9,12 

No tocante ao tratamento combinado, Kuhn alinhavou algumas considerações significativas, trazendo à discussão se o próprio psicoterapeuta é quem deve dar a medicação ou se pede auxílio a um colega. Segundo ele, “No que diz respeito aos pacientes em psicoterapia preferimos, indubitavelmente, receitar nós mesmos os remédios.”^9,12

Os argumentos de Kuhn para o emprego de ADs na psiquiatria ou em psicoterapia ainda hoje possuem sua validade e abrem espaço para a discussão e o aprofundamento. Cada vez mais psicólogos realizam psicoterapia e psiquiatras, em comum acordo, medicam os mesmos pacientes.⁸

A denominação da classe de psicofármacos (ADTs) advém de sua estrutura química molecular composta por três anéis.13 Além dos ADTs, outros compostos heterocíclicos também passaram a fazer parte desse grupo, por possuírem propriedades semelhantes.¹⁴ Dentro desse rol estão a maprotilina, que se assemelha a uma estrutura tetracíclica, e a mianserina e a amoxapina, que possuem verdadeiramente uma estrutura tetracíclica.¹⁵

Os psicofármacos podem ser classificados, a partir de suas estruturas químicas, mais especificamente ao se observarem os núcleos de anéis benzênicos em aminas terciárias (imipramina, amitriptilina, trimipramina, clomipramina e doxepina) e em aminas secundárias (desipramina, nortriptilina e protriptilina).^15,16

Farmacocinética

Utilizados pela via oral, os ADTs são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, havendo importante processo de metabolismo de primeira passagem,^14,17–19 na ordem de 50%, podendo chegar a uma média de 70% no caso da doxepina. Apresentam elevados níveis de ligação a proteínas plasmáticas (90 a 95%) e alcançam um grande volume de distribuição, haja vista que se ligam a tecidos extravasculares.^17,19

O pico de concentração plasmática dos ADTs varia entre 2 e 8 horas, e suas meias-vidas estão entre 10 e 70 horas, ou são até mais longas, como no caso da nortriptilina, da maprotilina e da protriptilina. Destarte, há a possibilidade de administração única diária. A metabolização é hepática, por meio do sistema de enzimas do citocromo P450.¹⁴ Processos de desmetilação metabolizam as aminas terciárias, resultando na formação de aminas secundárias (ativos farmacologicamente), e essas são submetidas a um processo de hidroxilação e glicuronidação.¹⁷

As aminas terciárias são predominantemente metabolizadas pela CYP2C19 em metabólitos desmetilados (aminas secundárias), enquanto a CYP2D6 metaboliza tanto as aminas terciárias quanto as secundárias em hidroximetabólitos menos ativos.^16,18

A ação da CYP2C19 interfere na razão de concentração plasmática entre a amina terciária e a secundária, entretanto, a CYP2D6 gera impacto na depuração do fármaco de uma forma geral. A relevância desse conhecimento é que, por exemplo, em um indivíduo com metabolização lenta pela CYP2C19, a inibição da recaptação da serotonina será mais acentuada, devido a uma maior concentração da amina terciária.¹⁸

Indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos pela CYP2C19 devem evitar o uso de aminas terciárias (por exemplo, imipramina) e, mais adequadamente, devem ser tratados com aminas secundárias (por exemplo, desipramina e nortriptilina).¹⁶

Enquanto a desipramina e a nortriptilina não apresentam interações farmacológicas de maior relevância clínica (inibidores fracos da CYP2D6), as aminas terciárias amitriptilina, imipramina, clomipramina e doxepina causam inibições relevantes da CYP2C19 e da CYP1A2 (interações farmacocinéticas). Mesmo assim, os ADTs apresentam um menor nível de complicações decorrentes de interações farmacológicas que envolvem as enzimas do citocromo P450 quando comparados com alguns ISRS, como a fluoxetina e a fluvoxamina, que podem ocasionar interações perigosas até mesmo com os próprios ADTs.¹⁷

A desmetilação da clomipramina acontece primariamente pela CYP2C19 e menos expressivamente pela CYP1A2 e CYP3A4. O metabólito ativo resultante, a desmetilclomipramina, tem uma atividade noradrenérgica mais expressiva. Esse composto é metabolizado pela CYP2D6, mas também pela CYP2C19, em hidroxi-desmetilclomipramina e, pela CYP1A2, em didesmetilclomipramina.^20,21

A clomipramina passa também por processo de hidroxilação pela ação da CYP2D6, resultando na formação da hidroxiclomipramina.^20,21 Dessa forma, indivíduos em uso de fármacos que possam induzir a CYP2C19 e a CYP2D6 ou que possuam uma atividade aumentada dessas enzimas de forma natural podem apresentar níveis da clomipramina e de metabólitos alterados.²⁰

A imipramina é metabolizada prioritariamente pela CYP2C19 em metabólitos ativos, sendo um deles a desipramina. A metabolização adicional ocorre pela CYP2D6, sendo por meio dela que a desipramina é metabolizada em hidroxi-imipramina, que é menos ativa.¹⁶

A excreção dos ADTs ocorre por via renal.¹⁹

Um resumo sobre características farmacocinéticas dos ADTs está organizado na Tabela 1.

Farmacodinâmica

A ação dos ADTs baseia-se na inibição das bombas de recaptação da noradrenalina e/ou da serotonina. O mais comum é a inibição da recaptação de ambos os neurotransmissores.^13,16

As aminas terciárias, comumente, apresentam uma maior potência na recaptação da serotonina, enquanto as aminas secundárias, na noradrenalina.^16,18,23 A clomipramina é o mais seletivo para a serotonina, e a desipramina, para a noradrenalina.¹⁴

As bombas de recaptação pré-sináptica da noradrenalina (em inglês norepinephrine transporter [NET]) e da serotonina (em inglês, serotonin transporter [SERT]) demandam consumo de energia, por uma conexão com um transporte de sódio (bomba de sódio-potássio — adenosinatrifosfatase [ATPase]) que ocorre a favor de um gradiente de concentração ao transporte da monoamina.¹³ 

As variações de seletividade para SERT ou NET podem ter repercussões importantes tanto na ação terapêutica quanto nos riscos.¹⁷ Exemplificando, a clomipramina apresenta um risco bem maior de ocasionar uma toxicidade serotonérgica quando utilizada em associação com IMAOs, se comparada a uma associação entre amitriptilina e IMAO. Enquanto isso, a ação de inibição da recaptação da noradrenalina com o uso da nortriptilina atenua a crise hipertensiva que decorre da ingesta de alimentos ricos em tiramina na vigência de tratamentos com IMAO. Esses são exemplos de interações baseadas na farmacodinâmica.¹⁷

Além do supracitado, alguns dos ADTs também promovem antagonismo em nível de receptores 5HT_2A e 5HT_2C, importantes ações na terapêutica voltada à depressão, notadamente a regularização do sono.^13,17 Entretanto, a ação em receptores 5HT₂ pode estar associada a efeitos colaterais como fadiga, tontura, ganho de peso, hipotensão e disfunções sexuais.²³

Os ADTs têm um mecanismo de ação no nível de receptores e de neurotransmissores bem mais amplo, o que pode ser um limitante a partir do entendimento de que esse maior repertório farmacodinâmico é capaz de promover uma série de efeitos adversos indesejáveis. O bloqueio de receptores histaminérgicos H₁ está relacionado com efeitos de sedação e de ganho ponderal. A ação anticolinérgica, a partir de bloqueio de receptores muscarínicos M₁, associa-se:^13,16,17,23

• À xerostomia.
• À constipação intestinal.
• À retenção urinária.
• À visão embaçada.
• Ao aumento da pressão ocular.
• Ao prejuízo na memória.

A ação anticolinérgica pode, até mesmo, ocasionar evolução para delirium, especialmente em idosos.^13,16,17,23

O bloqueio α₁-adrenérgico relaciona-se à hipotensão e a tonturas,^13,16,17,23 além de:²³

• À taquicardia reflexa.
• À obstrução nasal.
• À disfunção erétil.
• A retardo ejaculatório.
• A tremores.

As afinidades com os receptores adrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos variam entre os fármacos que compõem a classe dos ADTs, gerando perfis de efeitos colaterais que podem ser diferentes entre eles. Por exemplo, a doxepina é o ADT mais potente e seletivo no antagonismo H₁.¹⁷ Ainda que a imipramina apresente afinidade robusta por receptores H₁ (histaminérgicos), M₁ (muscarínicos) e α₁ (adrenérgicos), gerando efeitos colaterais significativos decorrentes dessas ligações, elas costumam ser menos intensas se comparadas às que ocorrem com a amitriptilina.¹⁶

A seguir, são discutidas as interações farmacológicas dos ADTs baseadas na farmacocinética e na farmacodinâmica.

Farmacocinéticas

Os ADTs são medicamentos de índice terapêutico estreito, cada um metabolizado de forma predominante por CYP2D6 ou CYP3A4. Os inibidores dessas enzimas podem causar toxicidade de ADTs pelo aumento dos seus níveis séricos. Muitos agentes, incluindo diversos ISRS e IRSN, são inibidores potentes dessas enzimas.^22,24

A Tabela 2 ilustra informações importantes sobre esse tipo de interação farmacológica.

Farmacodinâmicas

Com frequência, os ADTs causam interações medicamentosas farmacodinâmicas, devido às suas atividades farmacológicas secundárias. Os efeitos adversos dos ADTs estão expostos a seguir em uma seção específica deste capítulo.^22,24

As principais indicações de uso dos ADTs são para o tratamento de:

• Depressão.
• Transtorno do pânico (TP).
• Transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
• Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC).
• Insônia.
• Dor neuropática e outras dores crônicas.
• Enurese noturna infantil.
• Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH).
• Tabagismo.

Depressão

O tratamento e a prevenção dos episódios depressivos é a primeira e principal indicação dos ADTs.²⁶

Em portadores de transtorno bipolar (TB), os ADs dessa classe apresentam uma maior probabilidade de induzir virada maníaca e ciclagem rápida se comparados aos ISRS, por exemplo; portanto, o seu uso é bem restrito em casos de depressão bipolar.¹⁴

Uma metanálise encontrou que, entre 21 ADs analisados, a amitriptilina esteve entre os que apresentaram melhores taxas de resposta para o tratamento de quadros depressivos, mas, juntamente com a clomipramina, eles ficaram no grupo dos fármacos que estiveram mais associados a taxas de abandono nos estudos.²⁷

Gillman,¹⁷ com base em revisões e metanálises, relatou a maior eficácia de ADTs no tratamento de depressões melancólicas mais graves e observou que a clomipramina teria superioridade na depressão com sintomas psicóticos comparada a ADs de outras classes.

Há de se considerar que a maioria dos quadros depressivos são considerados leves ou moderados e, portanto, há um grande arsenal de ADs com elevada eficácia para esses casos, com melhor tolerabilidade e segurança, ficando reservados aos ADTs os quadros que não respondem aos tratamentos considerados de primeira linha na atualidade. Esse raciocínio deve ser a explicação para que o uso dos ADTs venha diminuindo em frequência no tratamento da depressão e de outros transtornos psiquiátricos.¹⁸

Transtorno do pânico

O ADT mais estudado para o transtorno de pânico com agorafobia é a imipramina.^14,28 Entretanto, outros ADTs também possuem eficácia.

Uma estratégia que pode ser útil é a inclusão do ADT no esquema farmacológico em associação com o ISRS para pacientes que não responderam adequadamente à monoterapia.³²

Devem ser considerados, para a dose a ser estabelecida, a eficácia, mas também a ocorrência de efeitos colaterais, a partir da observação de que reações físicas costumam ser bastante desconfortáveis para os pacientes portadores desse diagnóstico.^28,29

Transtorno de ansiedade generalizada

Apesar de, em geral, os ADTs não serem a primeira indicação no tratamento do TAG, tendo seu uso antecedido por fármacos de primeira e segunda linhas (ISRS, ADs duais e pregabalina), eles possuem seu espaço naqueles pacientes que não responderam de modo adequado aos medicamentos que assumem o status de um melhor nível de indicação.^32,33

Da mesma forma que em várias outras situações, a limitação em relação à utilização dos ADT é mais pronunciada devido aos problemas de tolerabilidade e riscos do que a uma condição de ineficácia, considerando que ADTs foram considerados eficazes em ensaios clínicos (relação risco–benefício desfavorável).³⁵

Transtorno obsessivo-compulsivo

O ADT que está consagradamente indicado para o TOC é a clomipramina. Esse fármaco foi o primeiro a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para essa finalidade.^36,37 Apesar de existirem dados que mostram uma possível superioridade de eficácia da clomipramina sobre os ISRS,³⁷ há controvérsias em relação a esse dado.³⁶

A indicação da clomipramina para o TOC, como também para os transtornos de ansiedade, está contextualizada na maior atividade na recaptação da serotonina comparada aos demais ADTs.^21,37 Quando comparada aos ISRS, existe um maior perfil de riscos e efeitos colaterais, como:³⁶

• Redução do limiar convulsivo.
• Cardiotoxicidade.
• Efeitos anticolinérgicos.
• Ganho ponderal.
• Disfunções sexuais.

Considerando o perfil de tolerabilidade, a clomipramina não costuma ser a primeira escolha, devendo ficar reservada para casos que não apresentem respostas adequadas em ensaios com ISRS em doses elevadas, inclusive quando associados à terapia cognitivo-comportamental.³⁷ Assim como ocorre com outros ADs no tratamento do TOC, uma melhora com o uso da clomipramina pode ocorrer dentro 2 a 4 semanas, mas é possível que o incremento do poder terapêutico ocorra em até 4 a 5 meses de tratamento.¹⁴

Para os pacientes considerados refratários, a combinação de clomipramina e ISRS parece ser promissora, com resultados positivos já verificados por associações com citalopram, fluoxetina e sertralina.³⁷

Um estudo que avaliou portadores de TOC e em tratamento com clomipramina e conduziu a medição dos níveis séricos desse fármaco e do seu metabólito desmetilclomipramina evidenciou que aqueles que tinham maiores níveis de desmetilclomipramina tiveram piores taxas de resposta. Assim, sugeriu-se que indivíduos que tinham uma maior taxa de desmetilação obtinham melhoras clínicas menos satisfatórias, até mesmo se as doses posológicas da clomipramina fossem aumentadas, pois, nesse caso, os níveis da desmetilclomipramina aumentariam ainda mais.³⁹

Um estudo prévio também havia observado melhores desfechos em pacientes que apresentavam maiores níveis séricos da clomipramina, mas havia mostrado apenas uma tendência da associação inversa com a desmetilclomipramina.⁴⁰

Insônia

Muitos ADTs são usados na prática clínica com a finalidade de melhorar a qualidade de sono; entretanto, nem todos foram adequadamente avaliados para essa finalidade. Uma revisão sistemática encontrou estudos comparativos sobretudo com a doxepina, concluindo que pode haver algum nível de benefício com seu uso em doses baixas. Não foram encontrados estudos envolvendo a amitriptilina, apesar de esse fármaco ser, com frequência, prescrito para portadores de insônia.⁴¹

Dor neuropática e outras dores crônicas

Apesar de os ADTs não possuírem aprovação para o tratamento de dores crônicas, essa talvez seja a utilização mais rotineira na prática clínica, superando até mesmo o uso no contexto da depressão.¹⁸

A amitriptilina já foi submetida a estudos com resultados promissores para dores diversas, como diferentes tipos de dor neuropática (para neuropatia periférica diabética, mas sem efetividade para neuropatia associada ao HIV), profilaxia da enxaqueca e da cefaleia tensional, fibromialgia e síndrome do intestino irritável,⁴⁵ em doses que variam na maior parte das vezes entre 10 e 75 mg/dia, podendo chegar a doses maiores (até 150 mg/dia). Em relação especificamente à prevenção da enxaqueca, as melhores evidências ainda se reportam à amitriptilina,⁴⁶ apesar de mais dados serem necessários para uma consistência científica mais pronunciada.

Uma revisão sistemática mostrou que, apesar de a amitriptilina vir sendo utilizada há muitas décadas para o tratamento de dores neuropáticas, não há evidências sem vieses que apoiem o seu uso. Não obstante, a continuidade no uso da amitriptilina como parte do tratamento de dores neuropáticas pode ser considerada, visto que também não há boas evidências que atestem a falta de eficácia. Os autores concluíram que é importante que o médico compreenda que apenas uma minoria dos pacientes vai conseguir obter um êxito relevante no alívio da dor.⁴⁷

Enurese noturna infantil

Uma revisão sistemática descreveu que, comparada ao placebo, a imipramina resultou em menos perdas urinárias por uma noite ou por 14 noites seguidamente. A imipramina apresentou melhores resultados do que a terapia comportamental ou a dieta restritiva. A amitriptilina e a desipramina também foram mais eficazes do que o placebo. Os estudos não comprovaram diferenças de eficácia entre os diversos ADTs e entre doses diferentes. Infelizmente, os ADTs não mantêm um efeito sustentado após a interrupção do tratamento, havendo recaídas do quadro de enurese ao ser encerrado o seu uso.⁴⁸

Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade

Os ADTs são considerados tratamento farmacológico de segunda linha para o tratamento do TDAH em crianças e adolescentes.⁴⁹ A imipramina é utilizada, apesar de não ter aprovação, para portadores desse diagnóstico.¹⁶ Estudos mostram uma redução de moderada a robusta nos sintomas do TDAH em crianças com o uso dos ADTs, sendo a imipramina e a desipramina as mais bem indicadas.⁵⁰

Um estudo que utilizou uma combinação de imipramina e clordiazepóxido demonstrou uma melhora dos sintomas de hiperatividade e de déficit de atenção em 71,4% dos 140 pacientes avaliados.⁵¹ Uma revisão sistemática que incluiu seis ensaios clínicos controlados analisando o uso de ADT (desipramina, nortriptilina ou clomipramina) e outras opções farmacológicas reportou que a desipramina melhorou os sintomas nucleares do TDAH em crianças e adolescentes, entretanto as evidências que suportam o uso foram consideradas baixas.⁴⁹

Tabagismo

A nortriptilina é atualmente considerada tratamento de segunda linha para o tabagismo, podendo ficar reservada para os pacientes que não responderam às estratégias farmacológicas de primeira linha ou que não consigam acessá-las pelos mais diversos motivos (financeiros etc.).⁵² O mecanismo de ação na interrupção do tabagismo pode ser resultado da inibição da recaptação da noradrenalina e da serotonina, ou por um antagonismo fraco em nível de receptores nicotínicos.⁵³

Uma revisão demonstrou que, entre os estudos avaliados, não foi encontrado um padrão de desfechos adversos graves, como morte e eventos cardiovasculares ameaçadores entre indivíduos que utilizaram o fármaco dentro dessa faixa terapêutica.⁵²

As taxas de abandono dos estudos foram maiores comparadas às dos controles ativos ou placebo, devido, sobretudo, aos efeitos colaterais habituais. A nortriptilina foi associada de modo significativo à hipotensão ortostática. Análises mostraram que o sintoma da boca seca foi mais frequente quando comparado o uso da nortriptilina ao da bupropiona. Os autores advogam que a ideia de a nortriptilina ser considerada de segunda linha devido a efeitos colaterais e riscos pronunciados pode não ser razoável.⁵²

Outra revisão sistemática, além de reportar de forma semelhante que efeitos colaterais graves não foram observados em pequenos ensaios clínicos com a nortriptilina sendo utilizada para cessação do tabagismo, evidenciou que sua efetividade foi aparentemente semelhante à da bupropiona e à da terapia de reposição de nicotina. Não houve evidência suficiente para sugerir o acréscimo da nortriptilina à terapia de reposição de nicotina como uma conduta geradora de melhores desfechos em longo prazo.⁵⁴

Mesmo com resultados promissores, a nortriptilina tem um uso limitado em indivíduos idosos e com comorbidades cardiovasculares, o que não é incomum entre tabagistas crônicos.⁵³

O resumo dos ADTs disponíveis no Brasil, com suas principais indicações e respectivas doses diárias recomendadas estão na Tabela 3.

A seguir são discutidos os efeitos colaterais dos ADTs, as suas contraindicações, a descontinuação desses medicamentos, a monitoração sanguínea, a intoxicação por ADTs e os cuidados quando do uso do medicamento em populações especiais.

Na Tabela 4, está esquematizada uma visão geral dos ADTs.

Efeitos colaterais

Com relação aos efeitos colaterais psiquiátricos, mesmo associados aos estabilizadores do humor, os ADTs têm altas taxas de virada (switch) para mania. Além disso, estão implicados na desestabilização do TB, aumentando a tendência de ciclagem e, possivelmente, transformando um ciclador lento em um ciclador rápido.⁶⁰ Ademais, os ADTs podem ser empregados em casos graves ou resistentes pelo período mínimo necessário, mas, em depressões bipolares muito graves, não é rara uma resistência aos ADTs, mesmo em doses elevadas.⁶¹

Quanto aos efeitos colaterais cardíacos, alterações de eletrocardiograma (ECG) ocorrem em cerca de 20% dos pacientes em uso de doses terapêuticas, quando pode haver:⁶²

• Prolongamento do intervalo QT.
• Alargamento do complexo QRS.
• Diminuição da amplitude da onda T.
• Arritmias ventriculares e supraventriculares.

A hipotensão ortostática pode ocasionar quedas e fraturas secundárias. Cerca de 10% dos pacientes interrompem o tratamento devido a este sintoma.²²

Com relação aos efeitos colaterais neurológicos, podem ocorrer:²³

• Sedação excessiva (sobretudo amitriptilina e maprotilina).
• Tremores de mãos.
• Sedação.
• Latência para lembrar.
• Mioclonias.
• Parestesias.
• Dificuldade para encontrar palavras e gagueira.
• Agitação e hiperestimulação paradoxal.
• Estados confusionais (delirium anticolinérgico).
• Raramente convulsões (doses elevadas, aumento rápido da dose, sobretudo com maprotilina e clomipramina).
• Movimentos coreoatetoides.
• Acatisia.

Os pacientes devem ser orientados a não operar máquinas perigosas, dirigir veículos, caso sonolentos, e evitar o consumo de álcool.²³

Na Tabela 5, estão descritas informações sobre o delirium anticolinérgico associado ao uso dos ADTs.

Quanto aos efeitos colaterais metabólicos e endócrinos, pode ocorrer aumento da prolactina, mas galactorreia e amenorreia secundárias são raras. Outro efeito raro é a hiponatremia da síndrome de secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH), descrita com amitriptilina e clomipramina. Pode ocorrer ganho ponderal, associado ou não à preferência por carboidratos, principalmente com amitriptilina e imipramina.^23,25 Com relação aos efeitos hepáticos, raramente ocorrem alterações de função hepática.

Quanto aos efeitos colaterais dermatológicos dos ADTs, eles ocorrem em 2 a 4% dos pacientes nas duas primeiras semanas de tratamento:

• Exantemas.
• Urticária.
• Eritema multiforme.
• Dermatite esfoliativa.
• Fotossensibilidade.

Quanto a outros efeitos colaterais possíveis, disfunções sexuais (redução da libido, retardo ou inibição ejaculatória e inibição do orgasmo) são mais comuns com a clomipramina. Também podem ocorrer alterações do sono (pesadelos, alucinações hipnagógicas e hipnopômpicas). Aumento da ansiedade e “síndrome tricíclica precoce” podem ocorrer nos primeiros dias de tratamento, sobretudo em pacientes com TP, e podem melhorar com a associação de benzodiazepínicos. Dificuldades de memória são mais comuns em idosos e no curso do tratamento profilático.^23,25,64

Os sintomas citados e o ganho de peso podem ser confundidos com a própria sintomatologia depressiva, requerendo uma avaliação pormenorizada.

A Tabela 6 mostra a relação dos principais efeitos colaterais associados aos ADTs e a relação com os bloqueios de receptores.

Contraindicações

Os ADTs estão contraindicados no glaucoma de ângulo fechado. Efeitos na condução cardíaca normalmente não apresentam significado clínico, mas os ADTs são contraindicados em:²³

• Bloqueios de ramo esquerdo (BRE).
• Bloqueio atrioventricular total (BAVT).
• Alterações na condução intracardíaca.
• Infarto agudo do miocárdio (IAM).

Todas as contraindicações referidas devem ser avaliadas contextualmente.

Descontinuação

Na descontinuação ou na redução dos ADTs, é sensato chegar até a proporção máxima de 25 a 50 mg a cada 2 a 3 dias. Muitos pacientes demonstraram sintomas de rebote colinérgico quando o ADT foi descontinuado de modo muito súbito. Esses sintomas incluem:²⁵

• Náuseas.
• Desconforto estomacal.
• Cólicas.
• Transpiração.
• Cefaleia.
• Dores no pescoço.
• Vômitos.

Monitoração sanguínea

Sugere-se a medida da concentração plasmática de ADT pelo menos uma vez durante o tratamento, com repetição em caso de mudança da condição clínica do paciente, preocupação com aderência ao tratamento ou má resposta terapêutica em doses usuais. A chance de remissão do quadro clínico é de 2 a 3 vezes maior se a concentração plasmática estiver dentro dos limites estabelecidos para cada AD.⁶⁰

Existe uma diferença de cerca de 30 vezes nos níveis séricos dos ADTs dos pacientes produzidos por uma única dose fixa em miligrama por quilograma, refletindo o grau no qual os metabolizadores mais lentos e mais rápidos diferem na absorção e no metabolismo do medicamento.⁶⁰

Naturalmente, os metabolizadores lentos (como os idosos) correm um risco maior de atingir os níveis tóxicos dos medicamentos; já os metabolizadores mais rápidos podem apresentar dificuldade de alcançar os níveis terapêuticos do fármaco. Entretanto, a maioria dos pacientes está na faixa média da curva normal de distribuição, em forma de sino.²⁵

Intoxicação

A intoxicação por ADT (Tabela 7) é considerada uma das mais letais emergências psiquiátricas. Sua intervenção, portanto, deve ser rápida e incisiva, haja vista que muitos pacientes morrem a caminho do hospital ou nas primeiras 24 horas da ingestão.65 Nesse período, o paciente tem maior probabilidade de evoluir para depressão respiratória e do sistema nervoso central (SNC), podendo chegar ao coma, sobretudo se houver associação de ADTs com outros depressores (álcool, benzodiazepínicos, barbitúricos).64

Uma diretriz de consenso baseada em evidências recomendou os níveis de exposição a ADTs que devem ser encaminhados para monitoramento em uma unidade de emergência:⁶⁶ amitriptilina/clomipramina/doxepina/imipramina maiores do que 5 mg/kg e nortriptilina maiores do que 2,5 mg/kg. Essa recomendação se aplica tanto aos pacientes sem histórico de uso prévio do medicamento específico quanto aos que estão tomando atualmente ADTs.

Para pacientes em uso de ADTs, as doses extras devem ser adicionadas à dose diária tomada para comparação com as doses em uso. Doses agudas superiores a 1g são extremamente tóxicas e podem ser fatais.^67,68

Os níveis sanguíneos de ADT têm pouco ou nenhum valor no tratamento de pacientes com overdose conhecida. Assim, considera-se que o melhor preditor de convulsões e arritmias cardíacas na overdose de ADT seja uma duração QRS superior a 0,10 segundos em um ECG.²² Quanto às alterações laboratoriais, constata-se hipoxemia, acidose metabólica e/ou respiratória.

Na Tabela 8, pode ser visto o algoritmo de triagem pré-hospitalar para ingestão de ADT.

Populações especiais

As populações especiais, com as quais são necessários cuidados específicos no uso de ATDs, são os pacientes idosos, as crianças e as grávidas e lactantes.

Idosos

A escolha de um agente AD é sempre individualizada, baseada em evidências científicas, nas caraterísticas do paciente e da doença, e na possibilidade de aquisição. Assim, os ADTs não são a primeira opção para a população idosa e devem ser evitados na maioria dos casos.⁷⁰

Crianças

O resultado de metanálises dos estudos controlados aponta que os ADTs não são superiores ao placebo no tratamento da depressão pediátrica.^71,72 Esses resultados, associados ao perfil desfavorável de efeitos adversos, fazem com que esses ADTs não sejam recomendados na depressão de crianças e adolescentes.⁷³ Os ISRS, atualmente, são considerados os agentes de primeira escolha no tratamento da depressão na criança.

Gravidez e lactação

Durante a gestação, é possível utilizar um ADT, evitando-se, preferencialmente, usá-lo no primeiro trimestre. Contudo, não há relatos de associação significativa entre ADTs e malformações congênitas descritos até o momento, mesmo no primeiro trimestre.

Apesar de serem medicamentos antigos e com um perfil de efeitos colaterais mais exuberantes comparados aos ADs mais modernos, os ADTs continuam mantendo um espaço na psiquiatria e em outras áreas da medicina. Os principais motivos são a grande variedade de indicações, os menores custos, importante fator, sobretudo em comunidades com populações menos favorecidas no aspecto financeiro, e uma possível melhor eficácia em quadros de maior gravidade e/ou refratários, notadamente no transtorno depressivo maior e no TOC.

Mesmo não sendo costumeiramente aventados como primeira opção farmacológica para tratamentos de transtornos mentais, psiquiatras devem ter um adequado conhecimento sobre os ADTs. É imprescindível que seja desenvolvido o julgamento de quando devem ser utilizados, pensando na relação entre benefícios e em possíveis malefícios (considerando efeitos colaterais e riscos). Por fim, médicos devem desenvolver a devida habilidade para detectar, monitorar e manejar efeitos colaterais e possíveis interações medicamentosas com psicofármacos de outras classes e com medicações clínicas diversas.