O “comportamento de doente” é o protótipo da comunicação patológica entre o sistema imune e o cérebro pela via humoral. Após uma infecção, o organismo rapidamente estabelece uma série de mudanças para aumentar a sobrevivência do hospedeiro, incluindo alterações fisiológicas (p. ex., febre, mudanças na composição do sangue), comportamentais (p. ex., diminuição da locomoção e do consumo de alimentos e água) e hormonais (p. ex., secreção de hormônios do eixo hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal [HHS]). As alterações descritas são parte de uma síndrome conhecida como “comportamento de doente” e visam maximizar as chances de sobreviver a infecções, desviando recursos energéticos para o sistema imune e minimizando o contato do hospedeiro com outros patógenos e predadores.³ A expressão “comportamento de doente” é empregada também no contexto de uma inflamação subclínica, porém crônica, como observado em diferentes transtornos psiquiátricos, sobretudo depressão.

Em resposta a infecções ou lesões teciduais, os níveis circulantes de citocinas pró-inflamatórias (p. ex., fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e as interleucinas (ILs) 1 e 6] sofrem aumento, desencadeando o “comportamento de doente” por meio de vários mecanismos: i) sensibilização de nervos sensoriais aferentes (p. ex., nervo vago em infecções viscerais e nervo trigeminal durante infecções orolinguais); ii) produção de citocinas transportadas ao cérebro por difusão por macrófagos nos órgãos circunventriculares e PC; iii) acesso de citocinas circulantes ao cérebro por meio de transportadores na barreira hematoencefálica (BHE); iv) a ativação de receptores de IL-1 expressos por macrófagos perivasculares e células endoteliais resulta na produção de mediadores, como a prostaglandina E2, no cérebro.³

O “comportamento de doente” pode ser reproduzido pela administração de citocinas pró-inflamatórias, endotoxina ou lipopolissacarídeo (LPS). A IL-1β e o TNF-α são as principais citocinas envolvidas no desencadeamento do “comportamento de doente”. Em roedores, tanto a administração sistêmica quanto a intracerebral de IL-1β ou TNF-α resulta em sinais de “comportamento de doente” (i.e., diminuição da atividade motora, isolamento social, redução da ingestão de alimentos e água e déficit cognitivo), de maneira tempo e dose-dependente. Além disso, camundongos deficientes em IL-6 apresentam atenuação nesses sinais induzidos por LPS em comparação com animais do tipo selvagem, indicando que a expressão da IL-6 no cérebro pode contribuir para a expressão de outras citocinas (incluindo IL-1β e TNF-α) após ativação imunológica.³ O fator nuclear κB (NF-κB), uma molécula de sinalização intracelular, foi descrito como um mediador essencial da comunicação entre o sistema imune e o cérebro. Em roedores, o bloqueio do NF-κB no SNC inibe as alterações comportamentais induzidas por IL-1β e LPS.⁴

Corroborando os resultados obtidos em modelos animais, dados clínicos mostraram que uma injeção intravenosa de LPS de Salmonella abortus em humanos produz aumento transitório nos sintomas de ansiedade e humor depressivo e diminuição nas funções de memória verbal e não verbal. A administração dessa endotoxina foi seguida por aumento nos níveis séricos de TNF-α, receptores solúveis de TNF, IL-6 e cortisol.⁵ O uso terapêutico de citocinas também está associado ao “comportamento de doente”. Por exemplo, até 60% dos pacientes que recebem terapia com interferon alfa (IFN-α) por 12 semanas para o tratamento da hepatite C ou câncer desenvolvem depressão clínica. A síndrome depressiva induzida por IFN-α é responsiva ao tratamento com antidepressivos e clinicamente se sobrepõe ao transtorno depressivo maior (TDM). Ademais, a administração de citocinas resulta na amplificação da neuroinflamação no SNC. Os pacientes com hepatite C que recebem a imunoterapia de IFN-α apresentam aumento na concentração de IFN-α no líquido cerebrospinal (LCS), correlacionada com os níveis de IL-6 e da quimiocina CCL2/MCP-1.⁴

Qual seria o papel evolutivo do “comportamento de doente”? Isso foi discutido à luz da “hipótese da depressão gerada em defesa do hospedeiro às infecções”. De acordo com essa hipótese, os seres humanos herdaram um viés genômico em relação à inflamação e aos sintomas depressivos. Esse padrão de respostas pode até ser visto como negativo ou prejudicial na atualidade, mas aumenta a sobrevivência e a probabilidade de reprodução em ambientes altamente patogênicos, como nas savanas africanas onde os seres humanos evoluíram.⁶

Os mecanismos subjacentes ao “comportamento de doente” incluem alterações nos níveis de monoaminas no cérebro, excitotoxicidade (i.e., aumento dos níveis de glutamato) e redução da plasticidade cerebral (Figura 2). A redução dos níveis cerebrais de serotonina (5-HT) parece ser um mecanismo importante pelo qual as citocinas podem influenciar o comportamento. Tanto estudos experimentais quanto ensaios clínicos demonstraram que o desenvolvimento de sintomas depressivos induzido por citocinas está altamente correlacionado com a redução da disponibilidade sináptica de 5-HT. Corroborando esses achados, foi demonstrado que polimorfismos nos genes da IL-6 e de transportadores serotonérgicos predizem o desenvolvimento de depressão durante o tratamento com IFN-α para a hepatite C.⁷

[ Figura 2 ]
Mecanismos centrais do “comportamento de doente” induzido por citocinas. As citocinas pró-inflamatórias periféricas (TNF-α, IL-1, IL-6) podem atingir o SNC e ativar a micróglia, que, por sua vez, amplia a neuroinflamação no cérebro, ativando astrócitos por meio da secreção de citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio (EROs). Diversas funções astrocíticas são afetadas pela sinalização excessiva de citocinas, levando à regulação negativa de transportadores de glutamato (GLU), prejudicando a recaptação de GLU e aumentando a liberação de GLU, um efeito conhecido como excitotoxicidade. As citocinas inflamatórias circulantes ativam a enzima indolamina-2,3-dioxigenase (IDO), que decompõe o triptofano (TRP), precursor da serotonina (5-HT) e da dopamina (DA), em ácido quinolínico (QA), um potente agonista NMDA que estimula a liberação de GLU. A ligação da GLU aos receptores NMDA extrassinápticos nos neurônios leva à diminuição da produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), prejudicando a neuroplasticidade.

Estudos que investigaram os efeitos de IFN-α sobre a enzima indolamina-2,3-dioxigenase (IDO) forneceram mais evidências de que a via serotonérgica está envolvida na depressão induzida por IFN-α. A IDO está envolvida na quebra do triptofano em quinurenina. O triptofano é um aminoácido essencial (i.e., necessário para o organismo humano, que é incapaz de sintetizá-lo, o que requer que seja obtido por meio da dieta) e o precursor primário da 5-HT. Normalmente, apenas uma pequena porção de triptofano é usada para a síntese de 5-HT. A maioria de triptofano obtido pela dieta (> 95%) no fígado é degradada pela quinurenina por via da triptofano dioxigenase. A degradação do triptofano em quinurenina também pode ocorrer extra-hepaticamente pela enzima IDO. A IDO é expressa no cérebro e é altamente induzível por citocinas pró-inflamatórias.

Durante processos inflamatórios, a disponibilidade de triptofano para a síntese serotonérgica diminui consideravelmente, enquanto os níveis de quinurenina aumentam devido à maior atividade da IDO.³ Além disso, a quinurenina pode atravessar facilmente a BHE e entrar no cérebro, onde é metabolizada por duas vias celulares: i) micróglia, gerando 3-hidroxiquinurenina (3-HK) e ácido quinolínico (QA); e ii) astrócitos, produzindo ácido quinurênico (KA). A 3-HK é um fator de estresse oxidativo, enquanto o QA é um agonista do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) – estimulando a liberação de glutamato e o bloqueio da recaptação de glutamato por astrócitos.⁶ O QA também está associado com a peroxidação lipídica e o estresse oxidativo. Essas alterações podem levar à excitotoxicidade e à neurodegeneração. Em contraste com o QA, o KA pode reduzir glutamato e dopamina, contribuindo com perdas cognitivas. Níveis aumentados de QA foram encontrados na micróglia cerebral de pacientes que cometeram suicídio e que sofriam de depressão.⁸

Além das citocinas pró-inflamatórias, a IDO pode ser ativada por múltiplas vias de sinalização inflamatórias, entre as quais o transdutor de sinal e ativador da transcrição 1 (STAT1), o fator regulatório do interferon 1 (IFN-1), o NF-κB e por meio da proteinoquinase ativada por mitógeno (MAPK) p38.⁴ Há evidências de que o bloqueio de receptores de glutamato do tipo NMDA com quetamina ou a inibição da atividade da IDO protegem camundongos de desenvolverem comportamento do tipo depressivo induzido por LPS ou por estresse.⁹ Fármacos que bloqueiam a IDO seriam recomendáveis para pacientes que apresentam depressão associada à inflamação. Ademais, vários estudos relataram o rápido efeito antidepressivo da quetamina em humanos.¹⁰

As citocinas podem também interferir na síntese da dopamina. A injeção intramuscular de IFN-α em ratos resultou em redução significativa dos níveis de tetraidrobiopterina (BH₄) e dopamina em áreas da amígdala e rafe. A BH₄ é um cofator da tirosina hidroxilase (TH), enzima envolvida na síntese de dopamina.⁴ O impacto das citocinas sobre as vias dopaminérgicas cerebrais está fortemente associado à diminuição da motivação, ou anedonia, um sintoma central da depressão.

Ainda, a ligação do glutamato aos receptores de NMDA extrassinápticos diminui a produção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), prejudicando a neuroplasticidade.¹¹ O BDNF é uma neurotrofina que favorece a neurogênese cerebral, essencial para uma resposta antidepressiva, e seus níveis são reduzidos por TNF-α e IL-1 mediante vias intracelulares do NF-κB em modelos de depressão induzida pelo estresse.¹²

A maior parte da sinalização neural do cérebro para os órgãos linfoides é mediada pela inervação noradrenérgica eferente, por meio do sistema nervoso simpático (SNS). Contudo, existe uma comunicação do sistema imune (aferente) com o cérebro, efetuada por meio de sinais derivados de produtos imunológicos. Os neurônios sensoriais localizados em todo o corpo e nas proximidades com células imunológicas, inclusive nos órgãos linfoides,¹³ podem transportar sinais aferentes do sistema imune ao cérebro pela medula espinal (simpático) e pelo nervo vago (parassimpático).¹⁴ Essa via inclui a estimulação vagal (nervo craniano X) por citocinas pró-inflamatórias, possibilitando uma representação não consciente pelo cérebro de um sinal inflamatório periférico.¹⁵ Nesse sentido, o sistema imune poderia agir como um “órgão sensorial”, um conceito originalmente proposto por J. Edwin Blalock durante a década de 1980.¹⁶

Os neurônios vagais aferentes terminam principalmente no núcleo do trato solitário da medula do tronco encefálico. Esse sinal aferente é, então, transmitido por meio de contatos neurais com outros núcleos do tronco cerebral, do hipotálamo e de regiões do prosencéfalo associadas à integração das informações sensoriais viscerais e à coordenação de funções autonômicas e respostas comportamentais.¹⁷

As fibras eferentes do nervo vago (sistema nervoso parassimpático, SNP) não se comunicam diretamente com os órgãos linfoides.¹³ Entretanto, sabe-se que a estimulação colinérgica pela secreção de acetilcolina (ACh) suprime a inflamação excessiva no fígado, no coração, no pâncreas e no trato gastrintestinal.¹⁷ O braço eferente da comunicação vagal, denominado de “reflexo inflamatório”,¹⁸ pode enviar sinais do nervo vago para o nervo esplênico, responsável por secretar noradrenalina (NA) e induzir a liberação de ACh por um subtipo de células T esplênicas, com ações anti-inflamatórias importantes.¹⁹ Por exemplo, em camundongos nudes, ou seja, que não têm células T, a estimulação vagal não atenua as respostas inflamatórias. No entanto, a transferência de células T produtoras de ACh, que repovoam o baço nesses camundongos, restaura a integridade de tal circuito neural anti-inflamatório.¹⁹

A via vagal eferente (ou reflexo inflamatório) é responsável pela atenuação dos níveis de TNF durante o choque séptico. Da mesma forma, várias respostas do “comportamento de doente” são abolidas pelo corte do nervo vago, incluindo febre, redução da ingestão de alimentos, aumento do sono, redução da atividade motora e da interação social, mudanças na atividade cerebral e liberação de hormônios do estresse.²⁰ A ACh interage com receptores nicotínicos (α7) expressos em vários leucócitos, e as vias intracelulares dessa regulação já foram descritas.²¹ A via vagal eferente pode, assim, funcionar como freio neural das respostas inflamatórias.

A via dos leucócitos é um novo eixo de comunicação entre o sistema imune e o cérebro e inclui leucócitos infiltrantes (p. ex., granulócitos, células dendríticas, linfócitos T) presentes em pequeno número na vasculatura cerebral, no PC e nas meninges (Figura 3).

[ Figura 3 ]
Plexo coroide (PC): uma janela central na comunicação entre o sistema imune e o cérebro. A figura mostra a barreira hematoencefálica (BHE) no PC. O PC localiza-se nos quatro ventrículos e é constituído por capilares fenestrados, circundados por uma monocamada de células epiteliais. Em condições fisiológicas, o estroma do PC (um espaço entre o endotélio dos vasos sanguíneos e a superfície epitelial) é povoado por vários leucócitos, incluindo os linfócitos T efetores e de memória CD4+ (i.e., as células T pró-cognitivas). O PC controla o tráfego de leucócitos para o SNC e mantém a produção de fatores neurotróficos, incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), pelo epitélio do PC. A IL-4, produzida pelas células T pró-cognitivas, é o principal indutor neuronal de BDNF – que desempenha ações fundamentais na plasticidade sináptica e na memória.

O PC é um tecido epitelial localizado dentro dos ventrículos cerebrais, responsável por filtrar o sangue e produzir LCS. Além disso, evidências indicam que o PC desempenha um papel seletivo no transporte de células imunológicas periféricas para o SNC.²² Essas células imunológicas periféricas são capazes de melhorar algumas funções neuronais (p. ex., cognição) e realizar busca por patógenos ou lesão tecidual no cérebro.²³

Em condições fisiológicas, leucócitos não são encontrados no parênquima cerebral. A micróglia é um macrófago residente no SNC, representando até 10% do total de células do SNC. A micróglia está envolvida na homeostase cerebral, principalmente por vasculhar o cérebro em busca de sinais de lesão celular e infecções. Durante o desenvolvimento, a micróglia migra muito cedo do saco vitelino para o cérebro (dia embrionário 9,5), antes da diferenciação de outras células cerebrais. De fundamental importância, a micróglia participa do desenvolvimento de circuitos neurais, da manutenção de sinapses e da neurogênese. Por exemplo, a micróglia ajuda o cérebro a eliminar o excesso de neurônios durante o desenvolvimento, um fenômeno conhecido como poda neuronal.²⁴ De fato, a micróglia tem sido implicada em uma série de processos de desenvolvimento, entre os quais regulação do número de células e padrões espaciais de células cerebrais, mielinização, bem como formação e refinamento de circuitos neurais.²⁵ Entretanto, após desafiada por um insulto biológico ou estresse, a micróglia em repouso é ativada, sofrendo uma série de mudanças, especialmente na sua forma, aumentando a proliferação e a produção de mediadores inflamatórios. A micróglia ativada, então, é prontamente recrutada para locais lesionados, onde fagocita detritos e células mortas. Uma vez ativada, a micróglia funciona de maneira similar aos macrófagos periféricos.²⁶

A ativação da micróglia tem sido associada à neuroinflamação observada em doenças neurodegenerativas e transtornos psiquiátricos, promovendo as mudanças comportamentais ao modular áreas cerebrais sensíveis ao estresse, entre as quais o córtex pré-frontal, o hipotálamo, a amígdala e o hipocampo (Figura 1).²⁷

A sinalização noradrenérgica desempenha um papel fundamental na ativação da micróglia. O pré-tratamento com propranolol (antagonista dos receptores β-adrenérgicos) previne a ativação neuronal induzida pelo estresse e a ativação da micróglia.²⁸ Entretanto, a administração de isoproterenol (agonista do receptor β-adrenérgico) resulta na indução da produção periférica e central (hipocampo) de citocinas pró-inflamatórias.²⁹ O tratamento com minociclina, um antibiótico conhecido por diminuir as respostas da micróglia, preveniu ou atenuou a ativação da micróglia induzida pelo estresse, a produção de citocinas pró-inflamatórias no cérebro (especialmente IL-1β) e a ativação neuronal persistente. Além disso, o mesmo tratamento diminui comportamentos ansiosos e depressivos e déficits cognitivos após o estresse.³⁰

Após a ativação da micróglia induzida pelo estresse, as citocinas produzidas sinalizam para aumentar o fluxo neuroendócrino, resultando em um ciclo de respostas relacionadas ao estresse e posterior ativação da micróglia. Acredita-se que a IL-1β seja a principal citocina na indução de respostas relacionadas ao estresse. A liberação de IL-1β no hipotálamo ativa o eixo HHS, induzindo a secreção do hormônio liberador de corticotrofina (HLC) a partir do núcleo paraventricular. O HLC, por sua vez, induz a secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise, que estimula a secreção de cortisol pelo córtex da glândula suprarrenal. Ademais, a IL-1β é capaz de induzir diretamente a secreção de ACTH e cortisol pela hipófise e pela suprarrenal, respectivamente.³¹

A comunicação entre o cérebro e o sistema imune é potencializada pelo SNS. Como discutido anteriormente, as fibras nervosas simpáticas inervam os tecidos linfoides, e a ativação do SNS resulta na liberação de NA nos órgãos linfoides, incluindo a medula óssea. Como as células imunológicas periféricas expressam receptores de NA, elas sofrem alterações funcionais após a ativação simpática. Sob estresse crônico, a ativação simpática prolongada ou repetida resulta em aumento de produção e liberação de células mieloides pela medula óssea. A ciclagem aumentada de células mieloides culmina em um fenótipo de monócitos circulantes menos maduros e mais inflamatórios. Esses monócitos são transportados até o cérebro, onde se diferenciam em macrófagos cerebrais, promovendo a neuroinflamação.³⁰

O recrutamento de monócitos do sangue para o cérebro tem sido amplamente descrito em condições inflamatórias clássicas, como traumatismo craniano e neuroinfecções. Foi demonstrado que o tráfego de monócitos para o cérebro é necessário para induzir o comportamento de ansiedade após a dor neuropática,³² o “comportamento de doente” devido à inflamação³³ e o declínio cognitivo após cirurgias periféricas.³⁴ A migração periférica de monócitos para o cérebro também foi demonstrada após estresse psicológico.³⁵ Esse tráfego celular para o cérebro parece estar associado a respostas prolongadas após o estresse. Usando o modelo murino de estresse por derrota social repetida, um estudo mostrou que a infiltração de monócitos no cérebro é necessária para o desenvolvimento de comportamento semelhante à ansiedade prolongada induzida por estresse.³⁵ Além disso, um estudo post-mortem mostrou que cérebros de pacientes deprimidos apresentam uma quantidade maior de monócitos periféricos infiltrados quando comparados aos cérebros de controles saudáveis.³⁶

Evidências mais recentes indicam que os linfócitos T circulantes também podem desempenhar um papel relevante na neuroproteção e na resiliência em relação ao desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.

A concentração de leucócitos encontrada no LCS ventricular é relativamente baixa: cerca de mil vezes menos concentrada em comparação com o sangue.³⁷ Mais de 90% dos leucócitos no LCS do cérebro saudável são linfócitos T, metade dos quais células T CD4+ (conhecidas como células T auxiliares ou células Th). No entanto, deve-se notar que, no cérebro saudável, as células T não penetram na BHE e raramente são encontradas no parênquima cerebral. É provável que as células T entrem no SNC via capilares sanguíneos fenestrados no PC.³⁸ Mais especificamente, o subgrupo de células T CD4+ encontrado no SNC compreende muito poucas células naive ou virgens, enquanto a maioria das células T do LCS é do fenótipo de memória T efetora (que expressa receptores que permitem o direcionamento para tecidos inflamados).³⁹ É importante ressaltar que as células T de memória efetoras podem executar funções efetoras imediatas, sem a necessidade de diferenciação adicional.

Estudos anteriores indicaram que as células T periféricas desempenham um papel fundamental na manutenção da plasticidade cerebral, como mostrado pela ação das células T específicas a antígenos cerebrais necessária para apoiar a memória espacial e a neurogênese hipocampal.⁴⁰ Camundongos deficientes em células T apresentam redução no aprendizado espacial e na memória, bem como redução da proliferação de células progenitoras neurais e diferenciação neuronal, levando à diminuição da neurogênese no cérebro adulto. As alterações cognitivas foram especificamente associadas às células T CD4+, porque a transferência adotiva de células T CD4+ (mas não as CD8+) em camundongos deficientes conseguiu restaurar a proliferação de neurônios hipocampais.⁴⁰ Além disso, camundongos transgênicos que superexpressam o receptor de células T para proteína básica da mielina (i.e., camundongos T-MBP) têm níveis mais altos de neurogênese adulta em relação ao tipo selvagem.⁴⁰ Considerando que não há células T no parênquima cerebral saudável, a questão é: como as células T periféricas estimulam as funções cognitivas e como a comunicação entre o sistema imune e o cérebro ocorre? Tem sido mostrado que as células T pró-cognitivas específicas para os antígenos do SNC estão localizadas nas bordas do cérebro, especialmente nas meninges e no PC.⁴¹ Na ausência de células T, as células mieloides meníngeas adquirem um fenótipo pró-inflamatório (M1) com secreção de TNF, IL-1β e IL-12, citocinas que afetam várias funções cerebrais.³ Após tarefas de aprendizado e memória em camundongos, as células T ativadas são encontradas em espaços meníngeos e expressam altos níveis de IL-4, que mantêm as células mieloides meníngeas em um estado anti-inflamatório (M2).⁴² Além de manter o fenótipo M2 de células mieloides meníngeas, a IL-4 também tem efeitos diretos no aprendizado por meio da indução da produção de BDNF neuronal (Figura 3).⁴² O BDNF é crucial na indução da sobrevivência neuronal e da plasticidade cerebral e está especialmente envolvido com a memória e a neurogênese. Os níveis de BDNF encontram-se reduzidos em transtornos psiquiátricos, como o TDM, e estão negativamente correlacionados com o desempenho cognitivo.⁴³

As células T efetoras têm papéis na resiliência ao estresse psicossocial. Camundongos com deficiência de células T (SCID) são mais propensos a desenvolver mudanças comportamentais características de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) do que animais do tipo selvagem. A reconstituição de camundongos SCID com células T atenua a resposta hiperativa ao estresse. Além disso, quando as células T foram obtidas de animais vacinados para MBP, a resposta patológica ao estresse sofreu maior diminuição.⁴⁴ Esses estudos indicam que as células T atenuam as respostas de estresse e que a inibição da função das células T por estresse e/ou depressão pode afetar significativamente os principais elementos imunológicos envolvidos na atividade cerebral saudável.⁴⁵ Especula-se, inclusive, que o aumento das células T de memória específicas para antígenos cerebrais possa ser um novo tratamento para a depressão. De fato, há evidências de que o reforço de células T efetoras, por meio da redução da supressão mediada por células T reguladoras (Tregs) nas células T efetoras, é um mecanismo importante para a proteção do tecido cerebral contra o estresse psicológico.⁴⁶

As células T autorreativas específicas a antígenos cerebrais também desempenham um papel protetor em condições neurodegenerativas. Diversos estudos demonstraram o papel protetor de células T específicas para antígenos do SNC em doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer (DA) e a doença de Parkinson.⁴⁵ Esses achados levaram ao conceito de “autoimunidade protetora”, que claramente contrasta com o atual dogma de que os linfócitos autorreativos são patológicos por natureza. Em um modelo experimental de DA, a depleção transitória de células Tregs resultou em melhor remoção de agregados do peptídeo β-amiloide (Aβ), além de inibição da resposta neuroinflamatória e reversão do declínio cognitivo.⁴⁷ Foi demonstrado que a depleção transitória de células Tregs afeta o PC e está associada ao recrutamento subsequente de macrófagos e células Tregs para os locais cerebrais envolvidos com deposição de agregados amiloides. Esses achados indicam que a imunossupressão sistêmica mediada por células Tregs pode ser benéfica para o tratamento da DA. Também foi demonstrado que a imunoterapia anti-PD1 (um receptor inibitório das células T) induz uma resposta imunológica sistêmica dependente de IFN-γ, seguida pelo recrutamento de macrófagos para o cérebro.⁴⁸ Quando induzida em camundongos com DA estabelecida, essa resposta imunológica resulta na eliminação das placas amiloides e na melhora do desempenho cognitivo. Além disso, a depleção de células Tregs pela administração de anticorpos anti-CD25 induziu um comportamento de ansiedade, sugerindo que as células Tregs são ansiolíticas.⁴⁹ Em conjunto, esses achados sugerem que a imunidade sistêmica adaptativa deve ser reforçada, em vez de suprimida, para impulsionar processos ou cascatas imunomediadas necessárias para o reparo cerebral e a melhora do humor ou da cognição.

A regulação das redes de citocinas pode ser de grande interesse clínico para a homeostase cerebral. De fato, um balanço de IFN tipo I/tipo II mostrou-se essencial na regulação da fisiologia e da patologia cerebrais.⁴⁸ O IFN tipo I consiste de uma família de citocinas pleiotrópicas (IFN-α e IFN-β) produzidas principalmente por células da imunidade inata e que induzem o estado antiviral (i.e., inibem a replicação viral).
O IFN tipo II (IFN-γ) é produzido principalmente por células CD4+ Th1 e melhora várias funções adaptativas mediadas por células, inclusive proliferação celular, diferenciação e ativação de macrófagos. Foi demonstrado que a produção de IFN-γ pelas células T CD4+ no PC é um mecanismo-chave envolvido no tráfego de leucócitos para o LCS. A falta de sinalização de IFN resulta em redução no número de leucócitos no LCS e foi correlacionada com declínio cognitivo prematuro em camundongos durante a idade adulta.⁵⁰ Ademais, níveis baixos de IFN-γ no PC em doenças neurodegenerativas, como doença de Parkinson e DA, estão associados a menor apoio imunológico, necessário para o reparo.⁴⁸ Foi observado que, durante o envelhecimento humano e em um modelo murino de DA, a sinalização deficiente de IFN-γ no PC ocorre paralelamente à elevação local do IFN tipo I produzido pelo PC epitelial.⁵⁰ O bloqueio dessa sinalização induzida por citocinas no SNC em camundongos envelhecidos levou à restauração parcial da homeostase cerebral, incluindo atenuação da inflamação relacionada à idade no hipocampo. O IFN tipo I inibiu a expressão de BDNF e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) por células epiteliais no PC. Como o BDNF e o IGF-1 são fatores neurotróficos que induzem diferenciação neuronal, crescimento, sobrevivência e sinaptogênese, esses achados sugerem que o bloqueio da sinalização do IFN tipo I no SNC/PC pode ter um efeito positivo no envelhecimento cerebral e na DA e que esse efeito é mediado, pelo menos em parte, pelo restabelecimento da atividade dependente de IFN-γ no PC.

Por fim, a imunidade meníngea também parece importante para o comportamento social. Camundongos SCID ou camundongos deficientes em IFN-γ apresentaram déficits sociais graves e hiperconectividade em regiões cerebrais frontocorticais.⁵¹ Foi demonstrado que os neurônios inibitórios respondem ao IFN-γ e aumentam a transmissão GABAérgica (ácido gama-aminobutírico [GABA]) em neurônios de projeção, sugerindo que o IFN-γ é um elo molecular entre a imunidade meníngea e os circuitos neurais recrutados para o comportamento social. Esses dados sugerem que os déficits sociais observados em várias doenças neurológicas e transtornos psiquiátricos (p. ex., autismo, demência frontotemporal, esquizofrenia) podem resultar de perdas funcionais da imunidade adaptativa.

A comunicação entre o sistema imune e o cérebro é fundamental no estabelecimento da homeostase cerebral, bem como no início e na progressão dos transtornos psiquiátricos. As vias humoral, neural e leucocitária transmitem moléculas e células do sistema imune ao SNC, especialmente nas bordas do cérebro, onde regulam a cognição, a emoção e o comportamento. Em condições fisiológicas, os leucócitos não são encontrados no parênquima cerebral. No entanto, a exposição crônica aos mediadores inflamatórios pode romper as barreiras cerebrais e permitir a passagem de células imunológicas para o parênquima cerebral, modulando o fenótipo da micróglia e sua reatividade e estimulando a neuroinflamação. Depois de desafiada por um insulto biológico ou estresse, a micróglia em repouso é ativada, sofrendo alterações fenotípicas e secretando citocinas pró-inflamatórias. A inflamação crônica pode levar ao aumento da diferenciação da micróglia ativada no cérebro, contribuindo para o comprometimento da cognição e o surgimento de sintomas comportamentais depressivos.

Pesquisas mais recentes também indicam novos papéis fisiológicos para a imunidade adaptativa, especialmente relacionados às células T. O sistema imune adaptativo afeta a neurogênese hipocampal, a cognição, o humor e o comportamento social e pode impedir o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. As células T específicas para antígenos cerebrais, anteriormente consideradas apenas negativas, têm papel benéfico e indicam o novo conceito de autoimunidade protetora.

Concluindo, o sistema imune desempenha um papel importante na regulação dos processos cerebrais fisiológicos. As alterações imunológicas relatadas em transtornos psiquiátricos não podem mais ser entendidas como um epifenômeno, mas como interconectadas à fisiologia do cérebro, desempenhando papéis que vão desde a manutenção basal até a progressão de doenças.