Como são células excitáveis, os neurônios respondem aos estímulos recebidos, gerando potenciais elétricos. Todas as células do nosso corpo têm um potencial de repouso,⁴ o que corresponde a uma diferença bioelétrica entre o lado interno e o lado externo da membrana celular, sendo o lado interno mais negativo – o que é explicado por três fatores principais: a presença de canais de vazamento de potássio na membrana de todas as células, o que leva à “perda” de carga elétrica positiva (K⁺); a atividade da bomba de sódio e potássio, que movimenta duas moléculas de potássio (K⁺) para dentro da célula e três de sódio (Na⁺) para fora a cada adenosina trifosfato (ATP) gasta, ou seja, mais íons positivos para o lado externo da membrana celular; e a presença de proteínas aniônicas intracelulares.

Apesar de todas as células estarem em potencial de repouso, somente algumas são capazes de responder a determinados estímulos elétricos, gerando potenciais de ação (PAs): são as células excitáveis, que incluem os neurônios e os músculos (porque essas células apresentam proteínas de canal na sua membrana que respondem a estímulos elétricos, i.e., canais eletrodependentes). Vale destacar, no entanto, que, embora o potencial de repouso seja visto como condição para a geração do PA (excitabilidade celular), evidências mais recentes indicam que ele é importante para outros processos fisiológicos, como o controle do volume celular, o ciclo e a proliferação celulares e a cicatrização de feridas.⁴

O PA, por sua vez, pode ser entendido ­como resposta a determinado estímulo elétrico que leva à inversão temporária do potencial ­elétrico da membrana a partir da movimentação de ­íons, sendo que o lado interno da membrana celular se torna transitoriamente positivo. Esse mecanismo elétrico é utilizado pelo neurônio para transmissão de informação ao longo do axônio até o terminal sináptico. Classicamente, o PA é dividido em três fases: despolarização – quando, pela entrada de íons positivos, especialmente o Na⁺, o lado interno da membrana passa a ficar positivo; repolarização – quando, pela ­saída de íons positivos, especialmente o K⁺, o lado interno da membrana volta a ficar negativo; e hiperpolarização, quando, pela lentidão dos canais de K⁺, envolvidos na repolarização, a membrana celular perde mais íons positivos e o lado interno fica ainda mais negativo do que no potencial de repouso.⁵ Essa última fase (hiperpo­larização), embora comumente ocorra, não é um fenômeno universal para os neurônios de mamíferos.⁵ Cabe ressaltar que o mesmo estímulo elétrico desencadeia a abertura de todos os canais eletrodependentes envolvidos no PA (estímulo limiar ou supralimiar); se o estímulo for muito pequeno (sublimiar), não abre canais suficientes, e o PA não é gerado. As diferentes fases do PA estão, portanto, relacionadas às características dos diferentes canais eletrodependentes envolvidos, que os tornam mais rápidos ou lentos para abrir ou fechar. Cada canal tem características próprias; o de Na⁺, por exemplo, tem um portão de inativação, que se fecha logo após a despolarização, mesmo que o canal ainda não tenha voltado a sua configuração original.

Apesar de reconhecermos os canais eletrodependentes de Na⁺ e K⁺ e o movimento desses íons como os principais responsáveis pelo PA, o sistema nervoso central (SNC) dos mamíferos apresenta mais de uma dezena de canais eletrodependentes, o que permite variações no PA gerado (forma, frequência, padrão do potencial).⁵ A velocidade de propagação do PA depende de dois fatores principais: o diâmetro do axônio (quanto maior, menos resistência, portanto maior velocidade) e a presença de bainha de mielina, uma espécie de isolante elétrico que reveste a maioria dos axônios dos neurônios do SN humano.⁶ Os axônios mielinizados apresentam espaços sem mielina denominados nodos de Ranvier (Figura 1); com a mielina, a transmissão elétrica passa a ser saltatória, isto é, de nodo em nodo,⁷ o que a torna mais rápida. Ainda, evidências recentes sugerem que os axônios estão sujeitos a alterações plásticas, as quais podem levar a modificações no tempo de condução do PA.⁷ A transmissão elétrica é, então, a maneira como a informação é transmitida ao longo do neurônio. No entanto, esse tipo de transmissão não é comum na comunicação entre dois neurônios.

O local de comunicação entre dois neurônios é denominado sinapse. A sinapse não corresponde, necessariamente, a um local de ­contato físico, isto é, nem sempre os neurônios que se comunicam se encostam. De fato, o tipo mais comum de sinapse encontrado em nosso SN é a química, na qual não há contato físico entre os neurônios envolvidos. Mas a transmissão química não é a única forma de sinapse.⁸ Alguns neurônios têm de fato membranas que se encostam, e, nesses casos, há o movimento de ­íons diretamente de um neurônio para outro, por meio de proteínas de canal (denominadas junções gap ou comunicantes, formadas por um tipo de proteína chamado conexina).⁹ A disfunção dessas junções comunicantes foi associada a uma série de patologias, como a surdez hereditária,¹⁰ e sua presença em regiões cerebrais, como o hipocampo, foi previamente descrita.¹¹

O tipo de sinapse mais comum no SN é a sinapse química (Figura 2). Nesse tipo de ­sinapse, o terminal axonal de um neurônio (neurônio pré-sináptico) está próximo à membrana do neurônio pós-sináptico, mas não há contato físico entre eles (estão a cerca de 50 nm de distância um do outro).¹² A partir da chegada do PA ao terminal axonal do neurônio pré-sináptico, ocorre a abertura de canais de cálcio eletrodependentes que estão presentes nessa região da membrana. O influxo de cálcio gera aumento da concentração intracelular desse íon, o que, associado à hidrólise da ATP, é capaz de promover a exocitose de um neurotransmissor químico na fenda sináptica. Esse neurotransmissor se difunde na fenda e encontra receptores na membrana pós-sináptica, aos quais se liga e promove respostas que variam de acordo com o neurotransmissor e com o tipo de receptor.¹²

[ Figura 2 ] 
Sinapse química.
Fonte: Silverthorn.¹³

É importante destacar que um neurônio tem centenas de milhares de conexões sinápticas com outros neurônios, alguns próximos, outros distantes, e até consigo mesmo,¹² e tal organização está constantemente sujeita a mudanças plásticas. Os sinais provenientes da comunicação sináptica geralmente são recebidos em regiões dendríticas e geram os chamados potenciais pós-sinápticos (PPS),¹⁴ que são potenciais elétricos graduados estimulatórios (PPSE) ou inibitórios (PPSI)¹⁵ (Figura 3). Considerando as centenas de PPS gerados em um mesmo neurônio, dada a imensa quantidade de sinapses, o corpo neuronal soma esses potenciais e o potencial resultante e, se atinge o limiar ao chegar no cone axonal (ou zona de disparo, região que liga o corpo do neurônio ao seu axônio), promove a geração de um PA que se propaga ao longo do axônio (Figura 3).

[ Figura 3 ]
Um neurônio recebe estímulos excitatórios, que geram PPSE, e inibitórios, que geram PPSI. O corpo soma os vários estímulos recebidos.
Fonte: Silverthorn.¹³

É importante destacar que o corpo e os dendritos neuronais não têm canais eletrodependentes, por isso o PA não se propaga nessas regiões da membrana, somente a partir do cone axonal. Devido a essa distribuição de canais de membrana no neurônio, o PA uma vez gerado nessas células se propaga unidirecionalmente, em direção ao terminal axonal. Além disso, ele não consegue “voltar” ao corpo neuronal, porque a região anterior da membrana, que acabou de gerar um PA, está no chamado “período refratário”, no qual os canais eletrodependentes estão inativados; portanto, mesmo que recebam estímulos limiares, não serão capazes de se abrir. Assim, a localização dos diversos canais iônicos nas diferentes estruturas celulares é crucial para a excitabilidade neuronal e a transmissão sináptica, de tal forma que as pesqui­sas acerca da regulação da distribuição dos canais iônicos, bem como de sua função, podem contribuir no desenvolvimento de tratamentos para patologias como a doença de Alzheimer, a esclerose múltipla e as arritmias cardíacas.^16,17

Os PPSE e os PPSI se formam a partir da liga­ção de um neurotransmissor específico a determinado receptor pós-sináptico. Os receptores pós-sinápticos podem ser do tipo ionotrópico ou metabotrópico¹⁸ (Figura 4A). O primeiro corresponde a receptores que também são canais iônicos; assim, a partir da ligação do neurotransmissor com o receptor, ocorre a ­abertura de canais iônicos quimiodependentes, e, conforme o íon que se movimenta (positivo ou negativo) e a direção do movimento (para o lado interno ou externo da célula), a resultante será um PPSE ou um PPSI (Figura 5). A entrada de ­íons positivos (cátions), por exemplo, reduz a diferença de potencial de membrana, gerando um PPSE. Os receptores metabotrópicos, por sua vez, não são proteínas de canal, são proteínas transmembrana ligadas a segundos mensageiros intracelulares, os quais, mediante a ligação do primeiro mensageiro (o neurotransmissor) com o receptor, são ativados e promovem alterações no metabolismo celular (Figura 4B). Essas alterações em cascata podem culminar na abertura de canais de membrana e entrada ou saída de íons, gerando PPSE ou PPSI. No entanto, enquanto a ligação de uma molécula de neurotransmissor a um receptor ionotrópico promove a abertura de um canal iônico, a ligação a um receptor metabotrópico é capaz de abrir dezenas, visto que o efeito é amplificado uma vez que envolve segundos mensageiros (um receptor está ligado a mais de uma molécula de segundo mensageiro), ativação de proteinoquinases intracelulares (cada segundo mensageiro ativa várias), e assim por diante (Figura 6).^13,19,20

[ Figura 4 ]
Estrutura básica do receptor ionotrópico (A) e do receptor metabotrópico (B).
Fonte: Kandel e colaboradores.¹⁹

[ Figura 5 ]
De acordo com a movimentação iônica resultante da ativação dos receptores ionotrópicos e/ou metabotrópicos, PPSE ou PPSI são gerados.
Fonte: Silverthorn.¹³

[ Figura 6 ]
Amplificação do sinal intracelular a partir da ligação do neurotransmissor a um receptor metabotrópico.
Fonte: Silverthorn.¹³

As respostas mediadas por receptores metabotrópicos são mais lentas. Esses receptores estão acoplados à proteína G intracelular, que, por sua vez, está associada a sistemas de segundo mensageiro. Os segundos mensageiros mais comuns associados à proteína G incluem a adenilato ciclase e a fosfolipase C. A primeira converte ATP em monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico), que pode ativar proteinoquinases (a principal é a proteinoquinase A) por meio de sua fosforilação ou promover a abertura de canais iônicos. A segunda converte fosfolipídeos de membrana em trifosfato de ^­inositol (IP₃) e diacilglicerol (DAG). O IP₃ promove o aumento dos níveis citosólicos de cálcio (o Ca²⁺ pode alterar a atividade de diferentes enzimas e/ou promover a exocitose); o DAG ativa a proteinoquinase C, capaz de fosforilar proteínas intracelulares.

Células gliais

Além da reconhecida importância dos neurônios, recentemente as células da glia têm sido foco de muitos estudos. Esses estudos têm destacado seu importante papel em funções diversas, inclusive na comunicação celular, a citar os astrócitos, cuja variedade morfológica foi relacionada com sua localização e função.²¹ Os astrócitos correspondem às células gliais mais numerosas do SNC dos mamíferos, e, além de sua clássica função de suporte metabólico dos neurônios^22,23 e recaptação de neurotransmissores, hoje outras funções são reconhecidas, como seu papel na sinaptogênese e na transmissão sináptica.^21,24,25

O importante papel dos astrócitos na comunicação sináptica inclui, entre outras atividades, a modulação da expressão de transportadores para neurotransmissores, a liberação de gliotransmissores e fatores neurotróficos e a comunicação intercelular, de tal forma que, hoje, o modelo da sinapse tripartite, que inclui um neurônio pré-sináptico, um neurônio pós-sináptico e um astrócito, já está bem-consoli­dado.²⁶ A sinapse tripartite admite que, além da comunicação entre os neurônios pré e pós-sinápticos, há comunicação bidirecional entre neurônios e astrócitos, respondendo à atividade sináptica e regulando-a.²⁶ Para tal, os astrócitos utilizam sinais de Ca²⁺ como mediadores de sua excitabilidade; tais sinais podem ser iniciados pela atividade neuronal e induzem a liberação de glutamato, um gliotransmissor que modula a transmissão sináptica.²⁷

Dessa forma, alterações na função dos astrócitos foram relacionadas com diversos transtor­nos mentais, inclusive esquizofrenia, transtorno do humor e dependência de substâncias, e os mecanismos fisiopatológicos astrocitários identificados nessas condições incluem a diminuição da densidade dos astrócitos, sua ativação e alterações em suas funções que levam à desregulação de receptores pós-sinápticos.²⁸

De fato, só recentemente o entendimento das funções das diferentes células gliais tem sido elucidado. Nos últimos anos, foram descritas evidências de um papel mais ativo até mesmo das células que compõem a bainha de ­mielina, que envolve o axônio dos neurônios (os oligodendrócitos, no SNC) e classicamente tem um papel passivo isolante que aumenta a ­velocidade de propagação do impulso nervoso.²⁹

As células que compõem a mielina parecem se comunicar com o axônio neuronal em uma espécie de sinapse axomielínica, a qual está sujeita a modificações plásticas ao longo da vida.³⁰ O fundamento de tal comunicação aparenta estar relacionado à eficiência mielínica e a sua ma­nutenção, de forma que o axônio informa às células mielínicas suas necessidades metabólicas e, assim, modula sua função,³¹ ­alterando propriedades sutis da mielina.⁶ A disfunção em tal comunicação obviamente tem implicações importantes em situações de doenças desmielinizantes, como a esclerose múltipla,³² mas também em transtornos psiquiátricos como a esquizofrenia, o transtorno bipolar e a depressão, que frequentemente envolvem alterações na substância branca cerebral.^33,34

O cérebro é uma estrutura altamente plástica e está sujeito a mudanças estruturais e funcionais dependentes da experiência.³⁵ A plasticidade sináptica refere-se à modificação da eficácia da transmissão sináptica em resposta à ativi­dade da rede neural, a qual, por sua vez, está relacionada com a experiência.³⁵ Essa plasticidade não depende apenas da formação de novas sinapses e espinhos dendríticos, mas também do remodelamento das sinapses existentes.³⁶ São essas mudanças físicas na estrutura das células e redes neurais do SN que permitem às pessoas aprender, lembrar e se adaptar às mudanças.

Os mecanismos moleculares envolvidos no remodelamento sináptico são regulados pela atividade sináptica (força sináptica, propriedades pré-sinápticas), que promove ­mudanças no tamanho, na quantidade, na localização e na forma dos espinhos dendríticos e/ou a esta­bi­li­zação dos espinhos dendríticos, e dependem de uma série de moléculas envolvidas em mecanismos complexos, o que revela a ­importância desse fenômeno.³⁶ Mudanças na plasticidade se traduzem em modificações na liberação de neurotransmissores e estão relacionadas a alterações patológicas e, por fim, a mudanças na plasticidade geral. A plasticidade sináptica tem papel importante em transtornos psiquiátricos, tais como a depressão, o transtorno de ­estresse pós-traumático (TEPT) e a doença de Alzheimer.³⁷ Ainda, defeitos sinápticos genéticos associados a diferentes proteínas sinápticas foram implicados em transtornos psiquiátricos, como a esquizofrenia e o transtorno do espectro autista (TEA).³⁶

Conforme previamente comentado, a comunicação neuronal depende da síntese e da liberação de neurotransmissores na fenda sináptica; o neurotransmissor liberado define a classificação dos neurônios. Os neurônios GABAérgicos, por exemplo, liberam o ácido gama-aminobutírico (GABA, do inglês gamma-aminobutyric acid), um neurotransmissor inibitório, e os neurônios gutamatérgicos, glutamato, um neurotransmissor excitatório. O equilíbrio entre a inibição e a excitação neuronais é fundamental para que essas células desempenhem adequadamente sua função. Alterações nesse equilíbrio foram associadas a diversos quadros, como epilepsia,³⁸ autismo^39,40 e esquizofrenia.⁴¹

Há mais de uma dezena de tipos de neurotransmissores e neuromoduladores já identificados (ver exemplos na Tabela 1). Os neurotransmissores são substâncias químicas liberadas pelo neurônio pré-sináptico e que se ligam a receptores pós-sinápticos, gerando resposta nas células pós-sinápticas. Neuromoduladores, por sua vez, podem modular a função dos neurônios pré ou pós-sinápticos ao se ligarem aos receptores de membrana.

Cada neurotransmissor pode se ligar a diferentes tipos de receptores (exceto os gases, que não dependem de receptores, já que atravessam diretamente a membrana celular). Existem diversos receptores para cada neurotransmissor, o que permite que o mesmo neurotransmissor gere respostas diferentes em ­diferentes células-alvo, dependendo do receptor que ela apresenta. Tão importante quanto a liberação do neurotransmissor é sua inativação ou remoção da fenda sináptica. O neurotransmissor pode ser recaptado pela célula pré-sináptica ou pelos astrócitos, pode simplesmente se ­difundir para longe da fenda sináptica ou, ainda, pode ser inativado por enzimas presentes na fenda sináptica. A acetilcolina (ACh), por exemplo, é inativada pela enzima acetilcolinesterase, presente nas sinapses colinérgicas; a modulação da função dessa enzima é um dos alvos terapêuticos no tratamento da doença de Alzheimer.⁴²

As pesquisas acerca dos sistemas de neurotransmissores têm tido importante aplicabilida­de clínica, já que a identificação ou síntese de moléculas agonistas (que se ligam ao receptor e mimetizam os efeitos do neurotransmissor) ou antagonistas (que se ligam ao receptor e o bloqueiam, impedindo a ligação e os efeitos do neurotransmissor), assim como a identificação de moléculas envolvidas na síntese, no transporte, na liberação, na inativação ou na degradação dos neurotransmissores, podem contribuir não só para as pesquisas que buscam desvendar os mecanismos de ação da comunicação sináptica, mas também para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento de muitas doenças. Para um melhor entendimento da fisiologia dos sistemas de neurotransmissores, a seguir vamos abordar brevemente as características de alguns dos principais neurotransmissores utilizados pelo SN.

Acetilcolina

Os neurônios colinérgicos estão amplamente distribuídos no cérebro humano e são encontrados em grande quantidade no tálamo, no estriado, no sistema límbico e no neocórtex, locais que se relacionam com as funções cerebrais superiores desse sistema, como o aprendizado, a memória e a atenção.⁴³

A síntese da ACh é um processo relativamente simples que ocorre no terminal axonal a partir do aminoácido colina e da coenzima acetil A (acetil-CoA; Figura 7). Quando liberada na fenda sináptica, a ACh se liga a receptores de membrana que podem ser ionotrópicos (nicotínicos) ou metabotrópicos (muscarínicos). Os receptores nicotínicos, que recebem esse nome devido ao agonista nicotina, são encontrados nas fibras musculares, nos neurônios autonômicos e no SNC; são canais de cátion que permitem a entrada de Na⁺ e a saída de K⁺, sendo a primeira maior devido ao maior gradiente eletroquímico, o que leva à despolarização da membrana. Já os receptores muscarínicos acoplados à proteína G estão presentes no SNC e no sistema nervoso autônomo parassimpático, e existem cerca de cinco subtipos diferentes desses receptores.

[ Figura 7 ]
Organização básica de uma sinapse colinérgica.
Fonte: Silverthorn.¹³

Considerando a relação entre o sistema coli­nérgico e as funções cognitivas, a ACh tem ­sido associada ao declínio cognitivo relacionado à idade e às demências, como a doença de Alzheimer.⁴³ Na doença de Alzheimer, ocorre perda neuronal degenerativa e progressiva, que inclui a inervação colinérgica das regiões do sistema límbico e do neocórtex (hipótese colinérgica da doença de Alzheimer),⁴³ de forma que uma das principais abordagens para o ­tratamento sinto­mático dessa doença é aumentar a neu­ro­trans­mis­são colinérgica por meio da inibição da enzi­ma acetilcolinesterase, garantindo, assim, que a ACh fique mais tempo disponível na fenda sináptica.⁴⁴ Mais recentemente, também foi relata­do papel importante do sistema colinérgico na regulação do humor e em transtornos psiquiátricos, como a depressão maior e o transtorno bipolar.⁴⁵

Glutamato

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do SNC⁴⁶ e também pode atuar como neuromodulador. É encontrado em sinapses de importantes núcleos hipotalâmicos, incluindo o núcleo arqueado, o núcleo supraóptico, o núcleo supraquiasmático, o núcleo paraventricular, a área pré-óptica, além de outras regiões.⁴⁷ Ainda, esse neurotransmissor parece estar envolvido na liberação de outros neurotransmissores, como o óxido nítrico (NO) e as catecolaminas.⁴⁷

Os receptores glutamatérgicos podem ser ionotrópicos, que medeiam a maioria das respostas excitatórias cerebrais,⁴⁸ ou metabotrópicos aco­plados à proteína G (Figura 8). Os ionotrópicos podem ser de dois tipos, nomeados de acordo com a substância agonista: α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA) e N-metil-D-aspartato (NMDA). Os receptores AMPA são canais de cátions monovalentes, que promovem a excitação da membrana pela entrada de Na⁺. Já os NMDA são canais de cátions que permitem o fluxo de Na⁺, K⁺ e Ca²⁺. A ativação dos receptores NMDA, no entanto, requer, além da ligação do glutamato, mudança no potencial de membrana – porque esses receptores estão bloqueados por um íon magnésio durante o potencial de repouso da membrana, o qual é removido quando ocorre a despolarização dela.

[ Figura 8 ]
Exemplo de sinapse glutamatérgica hipocampal envolvida no processo de consolidação da memória.
Fonte: Izquierdo.³

Esses receptores funcionalmente ­distintos podem ser coexpressos em sinapses ­individuais, permitindo a modulação temporal precisa da excitabilidade pós-sináptica e da plasticidade.⁴⁶ Evidências recentes sugerem que, além das diferenças funcionais entre esses tipos de receptores, eles têm organização de distribuição na membrana sináptica muito específica.⁴⁶ Recentemente, o receptor NMDA foi associado a sociabilidade e patogênese do TEA, o que implica estudos para exploração terapêutica da modulação desse receptor.⁴⁹ Além disso, diversas abordagens farmacológicas utilizadas no tratamento de transtornos psiquiátricos atuam sobre o sistema glutamatérgico, tais como o lítio, cujo efeito agudo promove o aumento da concentração de glutamato na sinapse, e o crônico, up-regulation da atividade do transportador; seu uso crônico parece promover a estabilização da neurotransmissão excitatória.⁵⁰

Ácido gama-aminobutírico

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Ele reduz a excitabilidade neuronal pela promoção da inibição da transmissão nervosa.⁵¹ Neurônios GABAérgicos são encontrados no hipocampo, no tálamo, nos núcleos da base, no hipotálamo e no tronco cerebral.⁵¹

Apesar do avanço dos conhecimentos ­acerca da transmissão glutamatérgica excitatória nos últimos anos, a transmissão GABAérgica é muito menos compreendida, embora esteja clara a importância do equilíbrio entre excitação e inibição sinápticas para a função e o desenvolvimento cerebral.^52,53 A desregulação do equilíbrio entre excitação e inibição está relacionada a diversas patologias, como o TEA⁵³ e até mesmo a doença de Alzheimer (anormalidades no sistema GABAérgico foram identificadas no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer, e, além da disfunção colinérgica, a disfunção GABAérgica tem sido implicada nessa patologia).⁵⁴

Os receptores GABAérgicos podem ser ionotrópicos (GABA_A e GABA_C) ou ­metabotrópicos (GABA_B). O GABA se liga a esses receptores modulando canais iônicos, o que promove a hiperpolarização da célula e inibe a transmissão do PA.⁵¹ A manipulação da sinalização GABA é a base para muitos tratamentos farmacológicos em neurologia, psiquiatria e anestesia,⁵¹ tais como os barbitúricos e os benzodiazepínicos (ambos agonistas do receptor GABA_A).

Aminas

As aminas incluem um conjunto de ­importantes neurotransmissores que modulam funções cognitivas, como a adrenalina e a noradrenalina (NA, ou norepinefrina [NE]), a dopamina (DA), a serotonina (5-HT) e a histamina.

As catecolaminas incluem a DA, a NA e a adrenalina, neurotransmissores que têm em comum o aminoácido precursor tirosina. A tirosina é inicialmente convertida em L-dopa pela enzima tirosina hidroxilase. Em seguida, a enzima aminoácido aromático descarboxilase converte a L-dopa em DA; essa enzima é expressa em neurônios dopaminérgicos e células da glia, assim como em outras células do corpo. Nos neurônios dopaminérgicos, o produto final é a DA. Já os neurônios noradrenérgicos apresentam a enzima DA β-hidroxilase, que permite a conversão de DA em NA. Alguns neurônios adrenérgicos apresentam ainda a feniletanolamina N-metiltransferase, enzima que converte a NA em adrenalina.

A NA tem efeitos no processamento sensorial e no comportamento de vigília, além de contribuir para vários aspectos da cognição, como a atenção, a flexibilidade comportamental, a memória de trabalho e a memória de longa duração, havendo considerável inervação noradrenérgica no córtex pré-frontal e no hipocampo, originária do locus coeruleus, principal fonte de NA no prosencéfalo por meio de suas projeções difusas.^55,56 Os receptores adrenérgicos, aos quais a adrenalina e a NA se ligam, estão amplamente distribuídos no SNC, no sistema nervoso periférico (SNP), no músculo cardíaco e liso e em alguns órgãos. São receptores metabotrópicos associados a proteínas G de dois tipos principais: alfa e beta (α e β), que, por sua vez, se dividem em vários subtipos. Os diferentes tipos de receptores utilizam diferentes vias de sinalização intracelular (diferentes segundos mensageiros). Foi a elucidação da ação da adrenalina sobre os receptores beta no fígado de cães, na década de 1950, que permitiu o entendimento inicial dos mecanismos dos receptores metabotrópicos e a transdução via segundos mensageiros.^57,58 Hoje, disfunções nesse siste­ma de neurotransmissão têm sido associadas a doenças como a de Alzheimer,⁵⁹ a de Parkinson,⁶⁰ o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH),⁶¹ o transtorno depressivo maior (TDM)⁶² e a esquizofrenia.⁶³

A DA é um importante neurotransmissor que modula funções como o controle motor, a motivação e a recompensa, além de funções cognitivas.⁶⁴ Além disso, o sistema dopaminérgico é alvo terapêutico para o tratamento de algumas das patologias importantes do SNC, inclusive a doença de Parkinson,⁶⁵ a esquizofrenia⁶⁶ e a adição de susbstâncias,⁶⁷ já que tais ­condições envolvem alterações nesse sistema de neurotransmissores. A DA se liga a receptores metabotrópicos acoplados à proteína G e distribuídos em duas famílias principais: D1 (receptores D1 e D5) e D2 (receptores D2, D3 e D4). Esses receptores estão expressos em regiões diversas do SNC, como o estriado, os núcleos da base, o sistema límbico, o córtex frontal, o hipocampo, o hipotálamo e outras; diferentes funções parecem depender de receptores específicos, por exemplo, a percepção da novidade e seus efeitos sobre funções cognitivas, como a memória.⁶⁸

A 5-HT é sintetizada a partir do aminoácido triptofano, pela ação das enzimas triptofano hidroxilase e aminoácido descarboxilase, e é liberada em todo o SNC, modulando diversos processos fisiológicos e cognitivos, como o humor, o sono, o apetite e a temperatura.⁶⁹ Ela também atua no trato gastrintestinal, modulando os movimentos peristálticos. Existem diferentes tipos de receptores para esse ­neurotransmissor (5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄ e subtipos), ­entre eles autorreceptores e receptores pré-sinápticos. Todos eles, exceto o 5-HT₃, são receptores metabotrópicos associados à proteína G. Disfunções nesse sistema têm sido relacionadas a depressão, autismo e esquizofrenia.⁶⁹ A transmissão serotonérgica pode ser modulada por fármacos que atuam no armazenamento, na degradação e na captação de 5-HT, bem como nos seus receptores. A anfetamina e outras substâncias dessa classe, por exemplo, têm a capaci­dade de aumentar a liberação de 5-HT na fenda sináptica.

A histamina é uma substância química sintetizada a partir do aminoácido histidina. Classicamente, ela está relacionada a processos alérgicos e regulação do sono,⁷⁰ mas, nos últimos anos, seu papel tem sido descrito em algumas funções cognitivas importantes, como a memória.⁷¹ A histamina atua ligando-se a receptores HR 1, 2, 3 e 4, todos metabotrópicos acoplados à proteína G. Evidências recentes sugerem que a histamina atua de modo considerável em várias patologias do SNC, entre a quais insônia, narcolepsia, doença de Parkinson, esquizofrenia e doença de Alzheimer.⁷² Assim, novos estudos estão sendo realizados na expectativa de propor tratamento para essas doenças a partir da manipulação histaminérgica.

Por mais que os aspectos básicos acerca da organização e da fisiologia celular do SN, bem como a neuroquímica envolvida especialmente na comunicação das células nervosas, já tenham sido descritos, a cada ano o entendimento desses processos aumenta. Novas moléculas envolvidas em cascatas de comunicação celular são descritas; a atuação de diferentes mediadores químicos como neurotransmissores ou neuromoduladores é identificada; as funções das células gliais são cada vez mais compreendidas. Tais avanços no entendimento da neurofisiologia e da neuroquímica do SN repercutem diretamente na elucidação da fisiopatologia de diferentes transtornos psiquiátricos.

Atualmente, disfunções na excitabilidade neuronal, na condução do PA, na síntese, na liberação e na ligação do neurotransmissor com seu(s) receptor(es), no equilíbrio entre excitação e inibição neuronais, na plasticidade sináptica, entre outras, têm sido descritas como mecanismos envolvidos em diferentes patologias. Acompanhando tais descobertas, surgem novos alvos terapêuticos para estudo. No entanto, apesar de todo esse avanço, muitos processos patológicos (e até mesmo fisiológicos) relacionados ao tecido nervoso central ainda dependem de extensa pesquisa básica e clínica para que possam ser inteiramente compreendidos.