CAPÍTULO [8] Biologia do aprendizado e da memória

PARTE [1] O funcionamento do sistema nervoso central

CAPÍTULO [8]
Biologia do aprendizado e da memória

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Denomina-se memória a aquisição, o armazenamento e a evocação de informações.
A aquisição é também denominada aprendizado, e a evocação, lembrança ou recordação. Os termos lembrar, evocar e recordar são sinônimos. Só podemos medir ou avaliar a memória por meio da recordação.

As memórias são adquiridas por meio das experiências, sejam estas originadas pela percepção sensorial, sejam originadas pelo processamento interno de memórias preexistentes (insight), modificadas ou não.

As memórias podem ser classificadas pelo conteúdo (declarativas e de procedimentos), pela duração (imediata, curta e longa) e pelos sistemas utilizados no aprendizado e na evocação (visuais, auditivas, olfativas, táteis, gustativas, proprioceptivas, de linguagens e musicais).

O estudo da memória como função neural pertence à neurociência, disciplina fundada pela obra de Santiago Ramón y Cajal (1952-1934), Charles Sherrington (1857-1952) e Ivan Petrovich Pavlov (1849-1946), que é a base biológica da neurologia e da psiquiatria modernas.

Bases históricas da neurociência, sua relação com a psiquiatria moderna e definições essenciais

Muito do enorme progresso ocorrido na psiquiatria nos últimos cem anos surgiu dos estudos comportamentais da psicologia experimental, cuja base está no aprendizado e na memória. Esses estudos fazem parte da neurociência moderna (como sinônimo de “aprendizado”, usa-se a palavra “aprendizagem”; aqui utilizaremos ambas indistintamente).

Considera-se que a origem da neurociência, com a qual a psiquiatria tem hoje em dia um relacionamento estreito, é o conjunto do trabalho do espanhol Santiago Ramón y Cajal,1 do inglês Sir Charles Sherrington e do russo Ivan Petrovich Pavlov.2 Os três tiveram como objetivo a solução dos problemas do aprendizado e da memória.

Cajal descreveu nada menos que toda a anatomia do sistema nervoso em sua gigantesca obra principal Anatomie du système nerveux de l’homme et des vertebrés,1 mais a estrutura das sinapses como separações anatômicas entre neurônios funcionalmente ativas para transmitir os sinais de um neurônio para outro. Cajal deixou bem clara sua ideia de que o aprendizado e a memória deviam constituir uma função essencial das sinapses, hipótese que cobraria atualidade nos seguintes anos. Recebeu o Prêmio Nobel em 1906, compartilhado com o italiano Camilo Golgi, que erradamente supunha que, nas sinapses, havia continuidade formando um sincício e não quase-contiguidade das células nervosas, mas criou o método de tinção de cortes histológicos que Cajal usou para muitas de suas descobertas, além de vários achados próprios importantes, como o aparelho celular metabólico que leva seu nome.

Sherrington especializou-se no estudo dos reflexos, ou seja, a emissão de respostas por uma via nervosa eferente à estimulação de outra, aferente. O exemplo típico é o reflexo patelar: estimulando-se a rótula com um leve toque, ativam-se músculos que fazem mexer o pé. Foi o fundador da extraordinariamente produtiva escola inglesa de neurofisiologia e, como alguém disse, “quem pôs a enorme máquina descrita por Cajal em movimento”. Recebeu o Prêmio Nobel em 1932.

Na Rússia, Ivan Petrovich Pavlov iniciou as pesquisas sobre comportamento e demonstrou a existência dos reflexos condicionados,2 pelos quais, devido ao pareamento de dois estímulos, o primeiro passa a produzir uma reposta igual ou muito semelhante à do segundo. Por exemplo, se um cachorro produz salivação ante a apresentação de um pedaço de carne, após o pareamento desse reflexo com o som de uma campainha, passará a salivar em resposta à campainha também, resposta que está condicionada ao pareamento de ambos os estímulos. Pavlov recebeu o Prêmio Nobel em 1904.

Em 1937, o polonês Jerzy Konorski,3 trabalhando no laboratório de Pavlov, descobriu que, se à resposta condicionada é dada a capacidade de determinar o estímulo que o sujeito iria receber, ocorre novo reflexo condicionado, que ele denominou “do tipo II” e que, depois, foi chamado por outros de “instrumental” (a resposta passa a ser um instrumento com o qual o sujeito de fato determina o estímulo que quer receber). No exemplo já citado do cachorro, se o animal não saliva em resposta à campainha, não recebe carne, e se saliva, sim. Logo, aprende a usar essa resposta para que receba a carne. Nos Estados Unidos, Burrhus Skinner chegou, também em 1937, ao mesmo resultado, usando um dispositivo mecânico (um gadget) para emitir a resposta instrumental, e chamou seu sistema de “operante”. Nos Estados Unidos, essa denominação predomina sobre a “instrumental”.

Aprendizado é a aquisição, e memória, a retenção, a manutenção e a evocação de informação pelo sistema nervoso central (SNC). Às vezes, utilizam-se ambas as palavras metaforicamente para designar a aquisição e a retenção de outros tipos de informação por outros órgãos (o coração deve “lembrar da diástole para fazer sístole”) ou máquinas (computadores). Contudo, no seu sentido lato, aplica-se a informação de índole cognitiva, e o aprendizado e a memória dos humanos são usados como paradigmas daqueles dos animais, os quais, por sua vez, fornecem muitas das bases experimentais dessa área de estudo.

A informação a ser aprendida e memorizada origina-se habitualmente na periferia e é levada ao SNC por sinais elétricos (potenciais de ação) por vias aferentes. Muitas vezes, porém, a informação que será ou não memorizada é endógena (pensamentos, ideias, ordens). No SNC, é transformada em sinais bioquímicos que se armazenam e se autorreproduzem por diversos períodos de tempo (memória imediata: segundos; memórias de curta duração: minutos, horas; memórias de longa duração: mais de seis horas, dias, anos). No momento da evocação, esses sinais são reconvertidos em sinais elétricos que se dirigem aos órgãos efetores (conjuntos musculares, glândulas), produzindo a evocação específica de cada informação.

Não cabe a menor dúvida de que o aprendizado e a memória têm lugar nos neurônios. A evidência recolhida até o momento confere papel primordial aos neurônios glutamatérgicos, ou seja, aqueles que são estimulados pelo neurotransmissor excitatório mais abundante, o ácido glutamato. Os demais neurotransmissores, acetilcolina (ACh), noradrenalina (NA), dopamina (DA), serotonina (5-HT), etc., muitas vezes são moduladores dos neurônios que aprendem e fazem memórias.4

Cabe mencionar, também, como integrador das bases neurocientíficas da psiquiatria moderna, o australiano Sir John C. Eccles,5 que elucidou o mecanismo primordial pelo qual as sinapses funcionam: mediante a promoção de fluxos iônicos positivos (Na+, K+, Ca++) ou negativos (Cl-) pelos neurotransmissores que agem sobre proteínas chamadas de receptores, abrindo poros na membrana pós-sináptica para permitir justamente esses fluxos. Por isso ele recebeu o Prêmio Nobel em 1963. Em 1994, os estadunidenses Alfred Gilman e Martin Rodbell receberam outro Prêmio Nobel pela descoberta de um segundo modo de funcionamento das sinapses: a ligação de complexos neurotransmissor-receptor a proteínas pós-sinápticas denominadas proteínas G, por depender da ligação do nucleotídeo guanosina monofosfato (GMP), que bioquimicamente afetam funções celulares.

O trabalho e os achados de Cajal, Sherrington e Pavlov são considerados a base da fundação de uma nova ciência, a neurociência, na qual estão radicadas as bases da moderna psiquiatria, que, assim, cobrou distância das teorizações existentes até então e ocupa seu lugar relacionado com as ciências biológicas, a psicologia e a medicina. Sobre essas bases, às quais se somam as descobertas de Eccles, Konorski e Skinner, muitas delas galardoadas com Prêmios Nobel, mais a revolução farmacológica da década de 1950 e os avanços posteriores, foi construída a moderna psiquiatria biológica, enraizada na neurociência.

Hoje, a psiquiatria tem fundamentação biológica sólida, cumprindo talvez o sonho de seus precursores, como William James, Charcot e Freud. Os três, em sua época, aventuraram hipóteses importantes na base dos conhecimentos que deram lugar à psiquiatria moderna.

Porém, nada foi mais importante no desenvolvimento da psiquiatria do que a gigantesca revolução farmacológica que mudou os parâmetros na década de 1950.

A revolução farmacológica

A aparição da neurociência motivou a busca por fármacos que pudessem modificar os processos fisiológicos, e isso levou ao surgimento de uma disciplina dentro da neurociência: a neuropsicofarmacologia. Dentro dela, coexistem a neurofarmacologia, que concentra seus esforços nos processos fisiológicos, e a psicofarmacologia, que se dedica aos processos comportamentais.

O surgimento da psicofarmacologia foi na década de 1950, com a aparição quase simultânea da reserpina, princípio ativo de uma planta indiana, e da clorpromazina, produto dos laboratórios de síntese da química orgânica, e, logo a seguir, do meprobamato e pouco depois dos primeiros benzodiazepínicos (BZDs), o clordiazepóxido (Librium®) e o diazepam (Valium®), todos eles produtos da indústria farmacêutica.

A reserpina e a clorpromazina foram eficazes na diminuição de sintomas da esquizofrenia; foram logo denominadas tranquilizantes maiores. Até então, não havia um fármaco que tivesse tal efeito. Atualmente, os fármacos com esse efeito são chamados de antipsicóticos. O meprobamato e, com mais intensidade, os BZDs foram eficazes em diminuir a ansiedade e receberam a denominação de tranquilizantes menores. Estes, atualmente, são denominados ansiolíticos. Até então, também não eram conhecidos outros agentes farmacológicos com efeito semelhante e distintos dos sedativos e hipnóticos comuns. Os primeiros testes pré-clínicos demonstraram que ambos os tipos de “tranquilizante” são mais eficientes para inibir reflexos condicionados do que reflexos incondicionados, à diferença dos sedativos/hipnóticos conhecidos até então (os barbitúricos e outros). A arquitetura dos reflexos condicionados, então, passou a ser o alvo da pesquisa da indústria farmacêutica. Dessa forma, a indústria farmacêutica passou a utilizar técnicas pavlovianas ou konorski/skinnerianas na procura de mais e melhores psicofármacos, o que resultou no boom dessa indústria e no aumento substancial das publicações sobre psicofarmacologia.6

A reserpina e a clorpromazina foram abandonadas e substituídas por outros medicamentos com menos efeitos colaterais.

O mesmo aconteceu com o meprobamato, agente de pouca potência substituído pouco depois de lançado pelos BZDs, muito mais eficazes. Os medicamentos mudaram, mas o boom do tratamento farmacológico dos transtornos psiquiátricos persiste até hoje, 60 anos mais tarde. Atualmente, é difícil encontrar algum psiquiatra que trate seus pacientes sem fármacos.

A psiquiatria virou alvo do interesse da indústria farmacêutica, e isso marcou um momento histórico. Pela primeira vez na história da medicina, um grande segmento industrial em vários países do mundo revelava interesse no desenvolvimento de um ramo como aplicador de seus produtos, e isso aumentou o peso relativo da psiquiatria na vida diária e até na economia.

Tipos de memória de acordo com sua duração

A memória de duração mais curta é a memória imediata, também chamada de memória de trabalho, pela analogia de sua função com a memória de trabalho dos computadores. Ela mantém a informação “viva” durante segundos, tempo suficiente para conectá-la com a informação imediatamente precedente e com a que ocorre logo a seguir. Por exemplo, quem lê estas linhas guardará cada palavra o tempo suficiente para conectá-la com a anterior e com a que segue, mas segundos mais tarde esquecerá as três. Se isso não acontecesse, a leitura seria sem sentido. A memória de trabalho é processada pelo córtex pré-frontal anterolateral e supraorbitário, com papel menor do núcleo basolateral da amígdala, no lobo temporal. Não deixa qualquer traço bioquímico, sendo atribuída exclusivamente à atividade elétrica (trens de potenciais de ação) das células dessas regiões. A memória imediata costuma estar prejudicada na esquizofrenia, falha que pode explicar o caráter alucinatório de percepções, pensamentos e recordações dos pacientes. Além disso, lesões vasculares e tumorais nas áreas do córtex pré-frontal que processam a memória imediata podem levar a alterações na capacidade de julgamento de valores; os indivíduos não conseguem relacionar a realidade com aspectos emocionais ou cognitivamente importantes, como, por exemplo, os relacionados às implicações de seus atos.

As memórias que duram de 1 a 6 horas são chamadas de memórias de curta duração. Até há poucos anos, achava-se que existia um só tipo de memória de curta duração. É o tipo de memória usado para lembrar a primeira página de um livro ou o início de um filme, minutos ou poucas horas mais tarde, para entender o livro ou o filme. É o tipo de memória usado para conversar, para o diálogo. Essas memórias, que alguns autores pensam que abrangem vários tipos (de até 30 minutos, de até 2 a 3 horas), dependem de processos bioquímicos no hipocampo, nos córtices entorrinal e perirrinais, fundamentalmente da atividade de enzimas que fosforilam (i.e., acrescem uma ou mais moléculas de íon fosfato provenientes do nucleotídeo adenosina trifosfato [ATP] a determinadas proteínas), aumentando sua função (Figura 1). Até há poucos anos, pensava-se que as memórias de curta duração eram os moldes ou a matriz sobre os quais se edificavam as de longa duração, mas experimentos em que a memória medida 1,5 hora após a aquisição é totalmente inibida por muitas substâncias sem que isso afete a formação de memória de longa duração demonstraram que ambas se devem a processos independentes entre si.7


Figura 1 | Principais sistemas moleculares envolvidos na formação de memórias de curta e longa duração na região CA1 do hipocampo e em outras regiões cerebrais. // 1A – um subtipo de receptor serotonérgico; AMPA – um dos receptores ionotrópicos ao glutamato; AMPc – adenosina monofosfato cíclico; β – receptor betanoradrenérgico; CaMKII – proteína quinase dependente de cálcio e calmodulina; CO – monóxido de carbono, neuromodulador retrógrado; CREB – fator de transcrição que responde ao AMPc; DAG – dialilglicerol; D1 – receptor dopaminérgico tipo 1; G – proteína G; GAP43 – substrato da PKC; IP3 – inositol trifosfato; MAPK, MEK – proteína quinase ativada por mitógenos e/ou fatores extracelulares; MGLU – receptor metabotrópico ao glutamato; NO – óxido nítrico, mensageiro retrógrado; NMDA – o outro receptor ionotrópico ao glutamato; PAF – fator de ativação plaquetária, mensageiro retrógrado; PKA – proteína quinase dependente de AMPc; PKC – proteína quinase dependente de cálcio; PKG – proteína quinase dependente de GMPc; PLC – fosfolipase C; Ras, Raf – proteínas vinculadas a ERKs ou MAPKs; RNAm – ácido ribonucleico mensageiro; RTK – receptor para tirosina quinase; UBI/PROT – sistema ubiquitina/proteassoma.
Fonte: Kapczinski e colaboradores.22

As memórias que duram além de 6 a 24 horas são chamadas de memórias de longa duração.8-10 Algumas dessas memórias duram anos (a memória de nossa infância, já na velhice) e são chamadas de memórias remotas. Tais memórias são armazenadas em diversas áreas do cérebro que sempre incluem o hipocampo e abrangem a amígdala, o cerebelo, o septo, o estriado e regiões diversas do córtex: área cingulada, neocórtex temporal, áreas pré-frontais, córtex retrosplenial e córtex parietal posterior.11 A antiga hipótese de que as memórias são formadas no hipocampo e depois transladadas ao resto do córtex foi derrubada por numerosas experiências recentes que demonstram sua formação e evocação simultânea ou quase simultânea pelo hipocampo e uma ou mais estruturas cerebrais,12-14 ou seja, as memórias de longa duração são formadas e armazenadas no hipocampo e em outras regiões cerebrais também, mais ou menos ao mesmo tempo. Seu processamento é paralelo,14 contrariamente ao imaginado poucos anos atrás.

Os mecanismos envolvidos na persistência das memórias de longa duração além de 6 horas, muitas vezes por anos e até décadas, não são conhecidos. Nas primeiras horas (6 a 24 horas), a persistência depende de fatores que envolvem a síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF, do inglês brain derived neurotrophic fator) no hipocampo e talvez em outras regiões cerebrais e é controlada por vias dopaminérgicas10 e possivelmente obedeça também a alterações vinculadas ao ritmo circadiano. Sob o ponto de vista eletrofisiológico, a formação de memórias depende do fenômeno denominado potenciação de longa duração, por meio do qual uma resposta eletrofisiológica a um estímulo cresce com sua repetição até atingir um nível mais alto, no qual se mantém durante horas ou dias. Esse processo obedece a bases estruturais, possivelmente associadas com a metilação de bases do ácido desoxirribonucleico (DNA) na região estimulada e/ou na(s) célula(s) que responde(m) a ela, ou à ligação de outras moléculas pequenas a esse DNA.

O armazenamento de cada memória de longa duração em diversos lugares do cérebro explica a supervivência delas ao longo dos anos e dos provavelmente inúmeros acidentes vasculares ou de outro tipo que afetam o sistema nervoso ao longo da vida dos vertebrados, inclusive os humanos.

Classificação das memórias: memórias declarativas e memórias de procedimentos

De acordo com sua função, é conveniente dividir as memórias em declarativas e de procedimentos.

As memórias declarativas são aquelas que envolvem fatos, conhecimentos e eventos ou episódios. As memórias de eventos e/ou episódios podem ser chamadas também de memórias autobiográficas. As memórias de fatos e conhecimentos são denominadas também memórias semânticas (i.e., o inglês, a química, uma partitura, a história do Brasil). As memórias declarativas são aprendidas e memorizadas com o uso da maior parte do cérebro anterior, os córtices pré-frontal, temporal e parietal, o hipocampo e a amígdala.

As memórias de procedimentos são aquelas que envolvem as habilidades necessárias para fazer ou desfazer algo, tangível ou não: como construir um castelo de naipes ou de peças de madeira, como encher ou esvaziar uma seringa ou uma caixa de guloseimas, como encadernar um livro, como andar de bicicleta, nadar, surfar, como construir um soneto, mas não o soneto em si, que é semântico, etc. As memórias de procedimentos utilizam várias estruturas cerebrais, em particular o estriado e o cerebelo. É importante salientar que as memórias de procedimentos geralmente são adquiridas em aulas, ou seja, por meio de eventos, e isso faz a distinção entre umas e outras, tão importante até alguns anos atrás, ser vista hoje com mais parcimônia.

O priming (não existe palavra em português para designá-lo) é uma forma peculiar de memória na qual o sujeito guarda fragmentos de uma memória (p. ex., das asas e da cauda de um avião, das árvores que rodeiam uma casa) e, com esses fragmentos, consegue recuperar uma memória inteira (o avião, a casa) no momento da evocação. Frequentemente, um ou outro autor levanta a questão de que talvez todas as memórias sejam assim: o que guardamos são só fragmentos e com eles reconstruímos um todo. A resposta a essa questão ainda não existe e está no terreno das hipóteses que não são possíveis de provar.

Consolidação celular da memória

A consolidação celular das memórias foi descoberta pelo estadunidense James L. McGaugh. Na década de 1950, ele observou que tratamentos dados após a aprendizagem (após uma sessão de treino) eram capazes de aumentar ou diminuir a memória.4 Assim, a eletroconvulsoterapia ou os anestésicos diminuíam a memória, enquanto os estimulantes convulsivantes (picrotoxina, estricnina) a aumentavam. A explicação desses fatos requeria um processo peculiarmente sensível a tratamentos dados depois do treinamento no qual a construção das memórias fosse suscetível a alterações induzidas. Estudos posteriores revelaram8 que esse período, que inicialmente se julgou que devia ser muito breve, na verdade durava por volta de 3 a 6 horas (i.e., coincidia no tempo com a duração das memórias de curta duração, embora não fosse parte dela).7

Conforme mencionado no início deste capítulo, o aprendizado e a memória se desenvolvem em neurônios glutamatérgicos.15-17 Existem três grandes tipos de receptores glutamatérgicos: os receptores ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico (AMPA), os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) e os metabotrópicos. Os dois primeiros são ionotrópicos e mediados pelo influxo de Na+ à célula pós-sináptica, e os metabotrópicos são mediados por proteínas G. Os dois primeiros designam os compostos pelos quais têm grande afinidade: o AMPA e o NMDA, respectivamente. Os receptores NMDA, que se dedicam ao funcionamento regular das sinapses glutamatérgicas, foi estudado em detalhes no hipocampo, na crença de que ele seria a única estrutura nervosa em que se iniciaria uma memória. Hoje sabemos que não é assim: a formação de uma memória ocorre de modo simultâneo em várias estruturas cerebrais, uma das quais aparentemente é, sim, o hipocampo.

Os três tipos de receptores glutamatérgicos têm forma e função diferentes. O receptor NMDA, ilustrado na Figura 1, é parte das células que participam da aprendizagem e da memória. O receptor AMPA pertence às sinapses encarregadas da transmissão regular das células glutamatérgicas e, se participa das vias relacionadas com a aprendizagem, não desempenha nenhuma função específica nestas. Já o receptor metabotrópico governa aspectos metabólicos dessas células, e sua ativação é necessária para a formação de memórias. O receptor NMDA, quando ativado, permite a entrada de Na+ e Ca2+. O Ca2+ soma-se ao Ca2+ existente no interior do neurônio e estimula a proteinoquinase dependente de Ca2+/calmodulina II (CaMKII), enzima que promove a fosforilação, ou seja, a ligação de íons fosfato a proteínas, que está na membrana. Logo a seguir, a onda de Ca2+ faz o mesmo com as enzimas proteinoquinases A (PKA, do inglês protein kinase A, em que A representa o nucleotídeo adenosina 3',5'-monofosfato cíclico [AMP cíclico ou cAMP], do inglês cyclic adenosine monophosphate). Ao efeito de PKA e cAMP, somam-se a proteinoquinase C (PKC, do inglês protein kinase Ca2+-dependent family) e a proteinoquinase regulada por estímulos extracelulares (ERK, do inglês extracellularly responsive kinase), também chamada de proteinoquinase ativada por mitógeno (MAPK, do inglês mitogen-activated kinase). Na instância seguinte, PKA e ERK podem entrar no núcleo e fosforilar o fator de transcrição de ligação do elemento de resposta do cAMP (CREB, do inglês cyclic AMP-response binding protein). Numerosas evidências apontam a fosforilação do CREB como crucial para que as memórias de longa duração sejam gravadas.16,18,19 Os níveis de CREB fosforilado aumentam quando ocorre a consolidação das memórias, fato que foi demonstrado bioquimicamente e por histoquímica no hipocampo de ratos e em espécies de insetos.18-20 Recentemente, foi descrito que a proteína de ligação ao CREB (CBP) é crítica para a memória de longa duração dependente do hipocampo e para a plasticidade sináptica do hipocampo. Como uma coativadora intrínseca da atividade da histona acetiltransferase, a CBP interage com numerosos fatores de transcrição e contém múltiplos domínios funcionais (Figura 1).21

A consolidação celular que dura até 6 horas é uma fase da memória particularmente sensível a modificações em seu conteúdo. Em um experimento famoso, a psicóloga estadunidense Elizabeth Loftus demonstrou que uma palavra apresentada nesse período pode alterar o conteúdo de toda uma memória precedente. Loftus apresentou a jovens um filme no qual havia um acidente envolvendo automóveis. Em seguida, perguntou a alguns deles: “A que velocidade iam os carros quando bateram um no outro?”. A outros, perguntou: “A que velocidade iam quando colidiram um com o outro?”. A outros, ainda, perguntou: “A que velocidade iam quando se estraçalharam um com o outro?”. Depois, perguntou a cada um dos grupos se havia vidros quebrados no filme. A outros, perguntou se havia vítimas no filme. Uma porcentagem dos que receberam a pergunta com a palavra “colidiram” disse que a velocidade era baixa. Todos os que receberam a pergunta com a palavra “estraçalharam” afirmaram que havia não só vidro quebrado, mas também vítimas, na cena. Inclusive, relataram que os carros tinham batido quando circulavam em alta velocidade. Uma palavra a posteriori podia mudar o conteúdo da memória de algo que os jovens haviam efetivamente visto. Por isso, os advogados não devem dirigir-se, em juízo, ao réu como “culpado”, mas como “acusado”; fazê-lo seria induzir uma resposta.

Consolidação de sistemas

As possibilidades de modificação do conteúdo das memórias não acabam no período de consolidação celular.23 As memórias podem mudar depois de muito tempo (meses, anos); é comum uma pessoa idosa atribuir a um filho coisas que tinha feito, por exemplo, seu irmão menor ou um companheiro de aula. Tal circunstância deu lugar ao conceito de falsas memórias, em que o conteúdo de uma memória pode variar devido a alterações nos sítios de armazenamento extra-hipocampais. Até há pouco tempo, a consolidação de sistemas era vista como um processo de duração indefinida que começa com a consolidação celular e persiste ao longo do córtex. Nunca ficou claro seu mecanismo até que, em época mais recente, surgiram as hipóteses sobre modificações por covalência puntiformes e pontuais no DNA das regiões envolvidas.

Evocação

A evocação das memórias é seu aspecto menos conhecido e mais misterioso. Muitas evidências indicam que ela pode ocorrer a partir de um ou muito mais sítios em que esteja armazenada: hipocampo, córtex entorrinal, córtex perirrinal, amígdala basolateral, muitas áreas do córtex parietal, etc. Até pouco tempo atrás, a evocação era vista como um processo com epicentro no hipocampo.24 Hoje, considera-se que o epicentro pode ter origem em qualquer um dos sítios, sendo possível obter a evocação (ver anteriormente), inclusive no hipocampo. Em todos esses sítios, ou pelo menos na maioria, a evocação pode ser modulada (aumentada ou diminuída) pela NA, DA, ACh ou outros neurotransmissores, bem como por hormônios periféricos (hormônio adrenocorticotrófico [ACTH], corticoides, etc.).25,26

Em todos os casos, a evocação pode ser considerada a reconstrução de uma realidade a partir de informação eletrofisiológica que chega aos níveis superiores do cérebro, ou seja, um processo inverso daquele que ocorre na aquisição ou na transição entre a aquisição e a consolidação. Transforma-se um tipo de sinais em outro, as duas vezes.

Muitos consideram dois aspectos da evocação: a recordação (recall) e o reconhecimento (recognition). Outros consideram tal distinção irrelevante, uma vez que não aborda o principal processo envolvido: a transformação de informação eletrofisiológica em uma realidade. Porém, é evidente que recordação e reconhecimento envolvem dois processos diferenciados. Há pacientes amnésicos que apresentam mais distúrbios em uma do que na outra forma de evocação.

Reconsolidação

A reativação de uma memória, por meio de sua evocação, pode resultar em desestabilização do traço e levar a sua modificação. Esse processo é denominado reconsolidação. A reconsolidação é um novo processo de estabilização, dependente de síntese proteica, que permite que memórias já consolidadas, quando evocadas e labilizadas, se tornem novamente estáveis. Tal processo pode fornecer uma janela de oportunidades para a manutenção, o fortalecimento e a atualização do traço mnemônico evocado, permitindo, ainda, a incorporação de informações adicionais. A reconsolidação não é recapitulação ou repetição da consolidação, pois o curso temporal de ambos os processos, bem como algumas das estruturas cerebrais e processos moleculares envolvidos, são diferentes. Enquanto a consolidação foi detectada em todos os tipos de memórias de longa duração, a reconsolidação não é um processo unívoco, visto que vários pesquisadores falharam em detectá-la em paradigmas comportamentais muito conhecidos. Contudo, vários tratamentos que impedem a consolidação também são capazes de prejudicar a reconsolidação, o que evidenciou que ambos os processos parecem partilhar de alguns mecanismos.

Pesquisas relacionadas ao bloqueio da reconsolidação estão ganhando destaque, pois ele parece ser um possível mecanismo para melhorar o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) em humanos. Acredita-se que, ao reativar a memória traumática e desencadear a reconsolidação, a administração de agentes farmacológicos, como o β-bloqueador propranolol, que inibe respostas emocionais, seja capaz de reduzir os sintomas do TEPT.

Extinção e habituação

A inibição de uma resposta aprendida é chamada de extinção. Foi descoberta por Pavlov, assim como a habituação, que é a inibição de uma resposta não aprendida. Tanto a extinção quanto a habituação compreendem aspectos tão importantes do comportamento humano e animal como as respostas em si.

A extinção e a habituação envolvem a inibição de respostas, não em sua supressão (não no esquecimento propriamente dito). Dado um curto intervalo (segundos, minutos), as respostas extintas ou habituadas podem reaparecer com a mesma força inicial, assim como podem, após nova repetição, ser inibidas novamente. A criança extingue o caminho para a escola quando deixa de ir à escola durante um tempo prolongado e o reaprende logo depois de voltar às aulas, geralmente mais rápido do que quando o adquiriu pela primeira vez. Essa maior rapidez na reaquisição é evidência de que a extinção não apagou as respostas a cada “dica” do caminho (o quiosque, a farmácia, o armazém), mas simplesmente a enfraqueceu. O cachorro, na experiência de Pavlov, deixa de salivar à campainha quando esta não vem mais seguida da apresentação de carne; volta a fazê-lo se a carne é reapresentada 1 a 2 vezes com a campainha. Ambos os processos, habituação e extinção, cumprem um papel fisiológico. O funcionário do aeroporto deixa de se surpreender e de cobrir seus ouvidos no final de sua primeira jornada de trabalho. A criança deixa de se assustar com a cara do tio (não é a mãe) nos primeiros dias de vida.

A extinção só pode ser estudada com respostas aprendidas (reflexos condicionados). A habituação só pode ser estudada com respostas não aprendidas (naturais; reflexos incondicionados).

Ambos os processos representam economia de esforços: omitem reflexos desnecessários ou não mais necessários.

O esquecimento real (a perda da resposta condicionada ou incondicionada) só ocorre quando a(s) via(s) nervosas(s) pertinente(s) deixa(m) de ser utilizada(s) e há atrofia por falta de uso, que é acompanhada por desaparição (reabsorção) da(s) sinapse(s) correspondente(s). Isso foi estudado por Eccles5 na sinapse entre o nervo frênico e o diafragma, que, após a secção do nervo, desaparece, reabsorvida, tanto do lado dos terminais do nervo como do lado do músculo.

A extinção tem importante papel terapêutico, em particular na terapia das memórias de medo no TEPT. Nessa terapia, que é chamada de terapia de exposição, análogos orais e fotográficos de uma situação estressante (p. ex., incêndio, encarceramento, etc.) são apresentados ao paciente com uma demonstração real de que o fato não está mais ocorrendo, de que o paciente está livre e protegido em um ambiente médico de terapia psiquiátrica. Assim, aos poucos, o paciente deixa de associar esses estímulos à situação real que o levou ao trauma e vai inibindo a memória deste.

Devido a sua importância psiquiátrica, a extinção é hoje uma das áreas mais investigadas da psicologia experimental e/ou da neurociência como um todo. O combate à memória de medo excessiva ou desproporcional tem relação também com o tratamento da ansiedade, e os ansiolíticos estão entre os fármacos mais prescritos.

Amnésia e hipermnésia

A perda da memória é chamada de amnésia, e a posse de uma memória superior, de alta capacidade, denomina-se hipermnésia.

Há vários tipos de amnésia. Aqui vamos mencionar os mais comuns. Comumente, o politraumatismo craniano produz amnésia (p. ex., nos lutadores de boxe). O álcool tem dois tipos de efeito sobre a memória: em doses únicas, mas pesadas, pode fazer o sujeito esquecer o que estava dizendo ou fazendo no momento da ingestão, havendo, às vezes, a possibilidade de que o relembre quando estiver novamente sob sua influência (ver “Dependência de estado”, a seguir). Em forma crônica, o álcool pode causar lesões de áreas envolvidas na memória e desencadear uma doença degenerativa em uma ou outra região cerebral (notadamente o lobo temporal) e produzir amnésia maior e permanente. Entre as substâncias de abuso, a cocaína, em suas diferentes apresentações (pó, crack), os opiáceos e o ecstasy podem causar um quadro amnésico sob uso reiterado e persistente.

A amnésia produzida pelo álcool e outras substâncias é tratada por meio da interrupção do consumo. A amnésia por politraumatismo craniano, uma vez estabelecida, é de difícil regressão.

A hipermnésia ocorre ocasionalmente em determinados indivíduos e se limita às memórias de longa duração. Quem mais a estudou é o estadunidense James McGaugh.27 Certamente, não se trata a hipermnésia; porém é interessante observar que as pessoas com essa característica (que não é um transtorno) levam geralmente vidas tranquilas e de pouco destaque em qualquer atividade, exceto Mozart, que, aos 7 anos de idade, era capaz de ouvir uma obra sinfônica e vertê-la a seguir no pentagrama. Todavia, desde Mozart, não houve outros hipermnésicos de destaque nem na música, nem em outras profissões nos últimos 200 anos.

Dependência de estado

Em alguns casos, o ambiente em si ou um tratamento farmacológico passam a atuar como um
estímulo adicional àqueles utilizados em
um aprendizado. Tal fato pode ser notado na hora da evocação como facilitação da resposta, como se o ambiente ou a substância fossem incorporados à memória correspondente.

O exemplo característico é o da obra O médico e o monstro (The Strange Case of Dr. Jekyll and Mr. Hyde), de Robert Louis Stevenson, na qual uma bebida preparada pelo Dr. Jekyll converte o próprio médico no monstruoso Mr. Hyde, autor de crimes horríveis. Efeito semelhante tem a bebida alcoólica ingerida por um milionário do filme de Chaplin Luzes da cidade (City Lights), que, quando está bêbado, passa a se sentir amigo e protetor do vagabundo interpretado por Chaplin, mas, quando sóbrio, desconhece-o por completo, como se nunca o tivesse visto.

Outro exemplo vem do próprio título da música Estou a fim do amor (I’m in the Mood for Love), de Dorothy Fields; se não está no ânimo (in the mood), para o qual só precisa da presença da pessoa amada, não há amor.

Muitos fármacos e situações da vida diária são capazes de induzir um estado que, só ele, é capaz de produzir uma condição na qual as respostas aprendidas sob sua influência são mais bem executadas. Esse tipo de aprendizado no qual a execução da resposta é dependente da reexposição ao mesmo estado vigente na hora da aquisição denomina-se dependência de estado. Quando o agente (ou agentes) determinante de um estado específico é endógeno (p. ex., sede, desejo de fazer sexo, medo, etc.), ou seja, interno e gerado pelo próprio indivíduo, a dependência de estado é denominada endógena.28

Referências

Conteúdo originalmente publicado em: QUEVEDO, J. ; IZQUIERDO, I. (Orgs.). Neurobiologia dos transtornos psiquiátricos. Porto Alegre: Artmed, 2020. 388 p.

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Autores

Ivan Izquierdo
Jociane de Carvalho Myskiw
Cristiane R. G. Furini