A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de demência em idosos,^1,2 responsável por cerca de 60% dos casos diagnosticados.^3,4 A definição do diagnóstico da DA só pode ser estabelecida após comprovação da presença das alterações anatomopatológicas típicas no exame post mortem do tecido cerebral.⁵ Sabe-se, na atualidade, que o processo patológico associado à DA ocorre diversos anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas.⁶

A apresentação clínica da DA é bastante heterogênea. Entretanto, de modo típico, o diagnóstico clínico da doença envolve a identificação de síndrome clínica de comprometimento majoritariamente de memória, com associação de acometimento de outros domínios da cognição, relacionado a comprometimento de funcionalidade.⁷ Sintomas neuropsiquiátricos também podem estar presentes, inclusive antes do comprometimento funcional, com a apresentação de alterações de humor e do comportamento.⁸

O surgimento de alterações cognitivas e/ou comportamentais após os 50 anos de idade exige que seja realizada uma investigação pormenorizada, com a utilização de exames laboratoriais e de neuroimagem. Essa análise busca auxiliar a formulação etiológica da DA. Isso ocorre tanto pela identificação de possíveis causas clínicas, e, portanto, com potencial de reversibilidade que podem estar contribuindo para o comprometimento cognitivo, como pela eventual verificação de padrões que correspondam a doenças neurodegenerativas subjacentes.

O tratamento compreende medidas não farmacológicas e farmacológicas. As medidas não farmacológicas envolvem intervenções comportamentais, com o objetivo de controlar os sintomas neuropsiquiátricos. Entre as medidas farmacológicas estão os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos (rivastigmina, donepezila e galantamina) e o antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (memantina), até o momento, os únicos fármacos aprovados para o tratamento da DA.⁹

Ao final da leitura deste capítulo, o leitor será capaz de

• Reconhecer os principais conceitos relacionados à DA.
• Identificar os instrumentos atualmente existentes para apoio ao diagnóstico clínico da DA.
• Atualizar-se sobre os tratamentos disponíveis para a DA.

Para diagnóstico da DA é preciso considerar os achados neuropatológicos, a “cascata amiloide” e os fatores genéticos e o continuum da DA.

Neuropatologia

Os achados neuropatológicos definidores da DA, as placas neuríticas e os emaranhados neurofibrilares, foram descritos por Alois Alzheimer no início do século XX e são reconhecidos até hoje como os principais norteadores dos métodos diagnósticos e terapêuticos disponíveis.^5,10

“Cascata amiloide” e fatores genéticos

A hipótese da cascata amiloide postula que eventos chamados upstream, aqueles relacionados à clivagem patológica da APP e à formação e agregação de peptídeos beta-amiloide insolúveis, seriam os fenômenos neurotóxicos mais precocemente responsáveis por desencadear e conduzir a sequência dos processos patogênicos envolvidos na DA.^10,11 Estudos com famílias e indivíduos com diagnóstico de formas genéticas da DA constituem a evidência mais forte do papel causal do peptídeo beta-amiloide e da p-tau na gênese da DA.

Mutações na APP ou em genes como presenilinas 1 e 2 (PSEN 1 e 2) afetam a produção e a agregação do peptídeo beta-amiloide e possuem padrão de herança autossômica dominante com penetrância dependente da idade.¹² Indivíduos que sejam carreadores dessas mutações costumam apresentar os primeiros sintomas clínicos da DA em idades mais precoces. Essa forma de DA apresenta menor incidência.

Na DA esporádica, a forma mais comum, as manifestações clínicas ocorrem após os 65 anos de idade. A presença do alelo ε4 da apolipoproteína E (APOE) constitui o fator de risco genético mais importante na DA esporádica.¹³ A APOE é uma lipoproteína que possui três isoformas (E1, E2 e E3), está envolvida no transporte de colesterol, na neuroplasticidade, na inflamação, e influencia a depuração do peptídeo beta-amiloide em sua forma solúvel.¹⁴

Continuum da doença de Alzheimer

A caracterização da transição entre cognição normal e as primeiras manifestações sugestivas de um diagnóstico de demência na DA tem sido alvo de grande interesse. Estudos recentes demonstram que o processo neuropatológico se inicia décadas antes da emergência dos sintomas clínicos, sejam eles cognitivos ou comportamentais.^16,17 Acredita-se que essa fase longa pré-clínica poderia ser uma oportunidade valiosa para intervenções terapêuticas com potencial modificador de doença.

Comprometimento cognitivo leve (CCL) é um diagnóstico sindrômico, relacionado à idade, no qual se observam alterações leves dos diferentes domínios cognitivos, gerando pouco ou nenhum acometimento de funcionalidade. Indivíduos com diagnóstico de CCL podem ou não reportar queixas cognitivas, mas, quando objetivamente submetidos à testagem neuropsicológica, demonstram performance abaixo do padrão que seria esperado para a idade e a escolaridade. O prejuízo observado na testagem deve ser leve a ponto de não acarretar impacto relevante em sua capacidade de realizar as atividades da vida diária de forma independente.^18,19

A prevalência de CCL na população geral acima de 60 anos varia entre 15 e 20%, e a taxa anual de progressão do CCL para demência (de todas as causas), varia de 8 a 15%.^20,21

Dentro do continuum da DA, o termo CCL refere-se a um estágio intermediário entre a DA pré-clínica e a demência propriamente dita. Exames laboratoriais e biomarcadores de neuroimagem e liquóricos são ferramentas úteis ao clínico e devem fazer parte de seu arsenal de investigação etiológica e de direcionamento terapêutico.

O domínio cognitivo acometido com maior frequência nas fases iniciais da demência da DA, e que costuma já estar prejudicado desde o estágio prodrômico de CCL, é a memória. Tipicamente, observa-se prejuízo em memória episódica recente, com gradual progressão para outros domínios: funções executivas (capacidade de planejamento, organização e execução efetiva), linguagem, habilidades visoespaciais, atenção etc. Apresentações atípicas podem cursar com acometimento inicial mais proeminente de outros domínios, como funções de linguagem (variante de linguagem) ou habilidades visoespaciais (atrofia cortical posterior).

Como a DA é uma doença neurodegenerativa, ao longo dos anos, observa-se deterioração funcional gradual e progressiva. O indivíduo evolui, paulatinamente, com perda da autonomia para as atividades instrumentais da vida diária (AIVDs) e, em seguida, com perda da independência para tarefas mais simples de autocuidado, como tomar banho, vestir-se e deambular, atividades básicas de vida diária (ABVDs).

O DSM-5 define o diagnóstico de DA provável a partir da ocorrência de TNM, acometimento insidioso e gradual de um ou mais domínios cognitivos e mais um dos seguintes:²²

• Evidência de alteração genética relacionada a DA.
• Todos os seguintes estão presentes:
• Evidência de declínio em memória e aprendizado e em, ao menos, mais um domínio cognitivo.
• Declínio progressivo e gradual da cognição sem fases longas de estabilidade.
• Ausência de evidência de outras doenças clínicas que possam explicar os déficits.

Estabelecem-se como biomarcadores quaisquer parâmetros que possam ser identificados in vivo e que demonstrem a ocorrência do processo fisiopatológico da condição em questão. Os principais exames recomendados e disponíveis para a investigação do diagnóstico de DA são aquisições de neuroimagem, como ressonância nuclear magnética (RNM) de encéfalo e tomografia por emissão de pósitrons com fluordeoxiglicose (FDG-PET).

Hipocampos e outras estruturas mediais do lobo temporal podem ser avaliados pelo médico assistente de forma confiável por escalas visuais, como a escala Medial Temporal Lobe Atrophy (MTA), que analisa e classifica três componentes em escores de 0 a 4 que costumam estar acometidos na DA: espessura da fissura coroideia, espessura do corno temporal do ventrículo lateral e altura do corpo hipocampal.^24,25

Em indivíduos com menos de 75 anos de idade, consideram-se patológicos escores maiores que ou iguais a 2. Acima dessa faixa etária, escores de MTA até 2 são interpretados como habituais para a idade, e aqueles a partir de 3 são compreendidos como patológicos.^24,25 Também é possível realizar medida da volumetria hipocampal, um método mais acurado, mas que exige instrumentação mais sofisticada e menos acessível.

Pode-se avaliar a intensidade da ACP pela escala visual de Koedam,^27,28 a qual analisa a espessura dos sulcos cingulado posterior e parieto-occipital e o volume do precuneus.

Em fases iniciais do continuum da DA, a investigação por RNM pode ser infrutífera e não evidenciar alterações estruturais que esclareçam o diagnóstico e auxiliem no direcionamento terapêutico. Nesses casos, recomenda-se a utilização de um estudo de neuroimagem funcional, a FDG-PET. Esse é um exame que avalia e quantifica o consumo de glicose por neurônios e células da glia e consiste em uma técnica com boa sensibilidade para identificar disfunção sináptica precocemente. De maneira típica, na DA, observa-se padrão de hipometabolismo em regiões temporoparietais e na porção posterior do giro do cíngulo.

Avanços mais recentes no diagnóstico da DA incluem o uso de neuroimagem, biomarcadores no LCR, biomarcadores plasmáticos e formulação diagnóstica segundo os critérios amiloide/tau/neurodegeneração.

Neuroimagem

A contribuição mais inovadora ao arsenal diagnóstico da DA por meio de neuroimagem foi a introdução da tomografia por emissão de pósitrons molecular com ligantes para beta-amiloide (PET-βA) e tau (PET-tau). Quanto ao PET-βA, quatro ligantes já foram aprovados para uso clínico: Pittsburgh compound B (PiB), forbetapir, florbetaben e flutemetamol.²⁹

Todos são capazes de detectar satisfatoriamente formas fibrilares e insolúveis do beta-amiloide, mas cada ligante tem características particulares. Um dos aspectos que demanda atenção diz respeito à meia-vida do traçador. O isótopo utilizado no PiB-PET (¹¹C) possui meia-vida muito curta, de cerca de 20 minutos. Isso significa que a realização do PiB-PET requer que o cíclotron, equipamento acelerador de partículas empregado na produção do radiofármaco, esteja disponível e próximo do local de aplicação clínica. Os demais ligantes utilizam o traçador ¹⁸F, cuja meia-vida de 110 minutos tem permitido que eles sejam considerados opções mais exequíveis para uso comercial.

O PET-βA tem por função demonstrar a presença de amiloidose cerebral. Em pacientes de risco, o PET-βA tem grande valor investigativo. Como amiloidose é uma condição necessária, mas não suficiente para o diagnóstico de DA, o PET-βA confere alto valor preditivo negativo (alto poder de exclusão) e moderado valor preditivo positivo. No entanto, deve-se atentar para variáveis confundidoras, como, por exemplo, idade. Indivíduos mais velhos apresentam taxas maiores de exames PET-βA indicativos de amiloidose cerebral, apesar de serem cognitivamente normais.³⁰

A frequência de PiB-PET com captação aumentada de amiloide vai de menos de 10% em idosos com menos de 70 anos para 30 a 40% naqueles com mais de 80 anos de idade.³¹ Portanto, considera-se que o PiB-PET tem maior acurácia e valor diagnóstico em idosos mais jovens.

Uma metanálise demonstrou que pacientes com CCL apresentam prevalências 20 a 30% maiores de PET-βA alterado.³⁰ Além dos ligantes para beta-amiloide, foram desenvolvidos ligantes para tau que identificam agregados fibrilares dessa proteína com razoável acurácia.

Apesar de a DA ser a taupatia mais prevalente na população, outras doenças cursam com alteração no metabolismo da p-tau, como paralisia supranuclear progressiva, encefalopatia traumática crônica e algumas variantes da degeneração lobar frontotemporal.

É interessante notar que os padrões topográficos de ligação à tau relacionam-se melhor, do ponto de vista neurofuncional, com a síndrome clínica observada e têm correlação mais próxima com o padrão de hipometabolismo observado em FDG-PET do que os padrões de captação por PET-βA.³² O PET-tau ainda não está disponível para uso assistencial, mas tem sido usado em diversos ensaios clínicos que estão testando fármacos com potencial modificador de doença para DA.³³

Biomarcadores no líquido cefalorraquidiano

Do ponto de vista dos biomarcadores liquóricos, pacientes com patologia de DA, tipicamente, demonstram um padrão nas alterações das concentrações do peptídeo beta-amiloide (βA_1-42) e da p-tau (total e sua porção hiperfosforilada). Quando são encontradas no LCR concentrações reduzidas de βA_1-42 e aumentadas da porção hiperfosforilada da p-tau, está-se diante da “assinatura patológica” da DA.^34–36

Não existe, até o momento, uma unificação dos valores de corte definidores de concentrações alteradas dos biomarcadores entre os diversos grupos que realizam pesquisa na área, impedindo o uso clínico rotineiro desse recurso.

Biomarcadores plasmáticos

A busca por biomarcadores plasmáticos da DA vem sendo um campo de atenção nas pesquisas na área. A realização de diagnóstico de DA por essa via traria benefícios significativos, resultando em maior acessibilidade e menores custos, com grande impacto não apenas na pesquisa clínica, mas também na saúde pública.

Os biomarcadores plasmáticos com melhores resultados na estimativa do grau do processo patológico da DA são os níveis plasmáticos do peptídeo beta-amiloide e da p-tau e o neurofilamento de cadeia leve.^37–39 Esses biomarcadores ainda não apresentam papel na clínica, mas há um crescente interesse científico na disseminação de seu uso.

Formulação diagnóstica segundo os critérios amiloide/tau/neurodegeneração

Originalmente, a DA era definida como uma entidade clínico-patológica em que o diagnóstico definitivo somente seria possível em análises anatomopatológicas post mortem. Com a crescente demanda por intervenções farmacológicas com potencial modificador de doença, tornou-se urgente uma definição biológica da DA in vivo que permitisse não apenas a identificação de alvos terapêuticos, mas também de indivíduos em estágios pré-clínicos. Dessa forma, nos últimos anos, observou-se um interesse crescente da comunidade científica em pesquisar novos biomarcadores, compreender a relação entre eles e estabelecer, assim, uma assinatura biológica precoce da DA.⁴⁰

Com base na positividade dos biomarcadores, um conjunto de estudiosos propôs um esquema que busca direcionar a definição biológica da DA.^40,41 Esse esquema, chamado de A/T/(N) (amiloide/tau/neurodegeneração), reconhece três grupos principais de biomarcadores:

• Aqueles relacionados à fisiopatologia beta-amiloide (A) — PET-βA indicando aumento da captação amiloide ou diminuição das concentrações do βA₄₂ no LCR.
• Aqueles relacionados à forma patológica da p-tau (T) — elevação da concentração da p-tau no LCR ou alteração da captação em PET-tau.
• Aqueles que indicam ocorrência de neurodegeneração (N) — elevação dos níveis de p-tau total no LCR, hipometabolismo no FDG-PET ou sinais de atrofia cortical na RNM.

A formulação A/T/(N) tem por objetivo principal padronizar a determinação diagnóstica em parâmetros mais objetivos do que apenas a apresentação clínica. Isso viabiliza a inclusão de sujeitos de pesquisa biologicamente mais homogêneos em ensaios clínicos que investigam a eficácia de fármacos com potencial modificador de doença, por exemplo.

Até o momento, o tratamento da DA consiste em retardar a progressão do declínio neurocognitivo. As intervenções não farmacológicas e farmacológicas disponíveis são consideradas sintomáticas. Há, no entanto, evidência disponível de efeito de modificação de doença em populações específicas, como os portadores do alelo APOE-ε4.⁴²

Tratamento não farmacológico

Os chamados sintomas neuropsiquiátricos englobam um conjunto de comportamentos e sintomas observados nos pacientes com diagnóstico de DA ou de outras demências. Eles incluem alterações de humor, depressão, agitação, psicose, distúrbio do sono, ansiedade, apatia, disforia, alterações motoras aberrantes, alucinações e delírios.⁴³

As medidas comportamentais são geralmente combinadas a intervenções medicamentosas sintomáticas, como anticolinesterásicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), neurolépticos atípicos, estabilizadores de humor, melatonina e, inclusive, analgesia.

A Tabela 1 apresenta resultados de ensaios clínicos randomizados que estudaram a eficácia de intervenções não farmacológicas no tratamento da DA.⁴⁷

Os estudos de eficácia de intervenções não farmacológicas observaram o impacto das medidas apresentadas na Tabela 1 nos sintomas neuropsiquiátricos de um modo geral, não considerando domínios específicos, como agitação, apatia e depressão.⁴⁸ Em muitos casos, a eficácia do tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos dependerá de intervenções realizadas para sintomas específicos.

O conceito de comprometimento comportamental leve (MBI, sigla para a expressão mais consagrada em inglês mild behavior impairment) engloba os principais domínios sindrômicos observados na manifestação dos sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com CCL ou demência. Esses domínios incluem depressão, apatia, impulsividade/agressividade, cognição social e psicose, e podem representar manifestações precoces de processos neurodegenerativos.⁴⁹

Depressão

A prevalência de depressão em pacientes com CCL ou demência é bastante variável. Estudos revelam que cerca de 5 a 48% de indivíduos apresentam depressão em conjunto com o diagnóstico de CCL ou demência, com maior frequência em indivíduos com CCL. O diagnóstico de depressão nessa população encontra alguns desafios, como a apresentação atípica e a sobreposição frequente de sintomas.⁵⁰  

Ensaios clínicos randomizados não revelaram resultados positivos de eficácia, e limitações metodológicas colocam em dúvida os resultados positivos de alguns estudos. Entretanto, os ISRSs e os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRN) são medicamentos comumente prescritos.

Apatia

A apatia é um dos sintomas neuropsiquiátricos mais frequentes em populações com demências por todas as causas e, em especial, por DA.⁵¹ Está associada à piora da funcionalidade e da qualidade de vida do paciente e de seus cuidadores. Além disso, a ocorrência de apatia em pacientes com CCL aumenta o risco de evolução subsequente para demência.^52,53

O tratamento eficaz da apatia continua sendo um desafio. Tendo em vista que a maior parte das intervenções medicamentosas (por exemplo, antidepressivos [ADs], anticolinesterásicos, estimulantes) demonstram resultados controversos, as estratégias não farmacológicas ainda são a melhor alternativa no tratamento dos sintomas. Técnicas de terapia ocupacional baseadas em abordagens comportamentais, principalmente quando elaboradas de forma individualizada, apresentam resultados efetivos. Recomenda-se que o idoso seja estimulado a se engajar, de maneira direcionada, em tarefas que costumavam lhe ser prazerosas, como realizar atividades artísticas, cozinhar, costurar etc.⁵⁵

Agitação

Denomina-se agitação uma miríade de sintomas, como perambulação, movimentos repetitivos, estereotipias, inquietação.⁵⁶

O comportamento agitado pode ser compreendido como comportamento reativo que se manifesta em resposta a algum estímulo interno ou ambiental e que cause incômodo ao paciente. A agitação pode ser interpretada como uma tentativa de o paciente comunicar ao cuidador necessidades não satisfeitas, como, por exemplo, fome, dor, solidão, tédio ou sono. Pode, também, ocorrer em resposta a estímulos ambientais que são percebidos pelo paciente como extenuantes, devido à sua capacidade já comprometida de lidar com o estresse.⁵⁶

A abordagem não farmacológica precisa ser individualizada, levando-se em conta interesses pessoais, ocupação prévia, limitações físicas, recursos disponíveis, nível intelectual e grau de comprometimento cognitivo e funcional. Medidas não farmacológicas devem ser instituídas como primeira escolha, a não ser que o comportamento agitado ou agressivo esteja colocando o paciente ou seus familiares em risco iminente. Nesse caso, o médico precisará, de imediato, utilizar intervenções medicamentosas, com o intuito de proteger o indivíduo e os cuidadores.

Tratamento farmacológico

O tratamento farmacológico da DA tem como objetivos a melhora da cognição, com impacto na funcionalidade, e o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos. O tratamento sintomático é desafiador, pois os mecanismos envolvidos na origem dos sintomas neuropsiquiátricos não estão esclarecidos.⁴⁵

Sintomáticos

Os medicamentos considerados sintomáticos no tratamento da DA são os anticolinesterásicos e a memantina, os ISRS e os neurolépticos. Com menos frequência, são também utilizados hipnóticos e anticonvulsivantes.

Ensaios clínicos recentes têm testado novos fármacos chamados de modificadores de doença, focados, acima de tudo, na patologia amiloide como alvo terapêutico.

Anticolinesterásicos

Os anticolinesterásicos atuam por meio do aumento da disponibilidade da acetilcolina na fenda sináptica dos neurônios do hipocampo e do córtex, com o objetivo de melhorar a função cognitiva.⁵⁷ Rivastigmina, galantamina e donepezila são os fármacos com esse mecanismo de ação aprovados e disponíveis. São recomendadas como primeira linha para tratamento medicamentoso da DA leve a moderada, em conjunto com intervenções não farmacológicas.⁵⁸ Como a eficácia dessas intervenções foi determinada essencialmente por escalas que averiguaram sintomas de DA, muito sujeitas ao viés analítico, o risco–benefício dos anticolinesterásicos continua sendo investigado.

De um modo geral, os estudos de eficácia de anticolinesterásicos encontraram um efeito modesto na melhora da função cognitiva e nos sintomas globalmente.⁵⁹

A rivastigmina apresenta a maior variedade de apresentações, com comprimidos, solução oral e adesivos transdérmicos. A apresentação em comprimidos deve ser prescrita, de início, na dose de 1,5 mg, via oral, 2 vezes ao dia por 4 semanas, com aumento de dose de 1,5mg em cada tomada a cada 4 semanas até a dose-alvo de 12 mg por dia (6 mg 2 vezes ao dia).

O adesivo transdérmico de rivastigmina possui as apresentações de 5 cm² (contendo 9 mg de rivastigmina com percentual de liberação de 4,6 mg/24 horas), 10 cm² (contendo 18 mg de rivastigmina com percentual de liberação de 9,5 mg/24 horas) e 15 cm² (contendo 27 mg de rivastigmina com percentual de liberação de 13,3 mg/24 horas). A dose do adesivo pode ser aumentada com frequência mensal observando-se sempre os parâmetros de tolerabilidade. Os efeitos adversos incluem dor abdominal, redução do apetite, náusea, vômitos e diarreia, tontura, cefaleia, bradicardia e fibrilação atrial (FA).

A galantamina está disponível em apresentação de liberação lenta e deve ser prescrita de início na dose de 8 mg, via oral, por 4 semanas, com aumento posterior para 16 mg, via oral, por mais 4 semanas e, finalmente, 24 mg, via oral. Efeitos adversos comuns são bradicardia, redução do apetite, náusea, vômitos, perda de peso, tontura e cefaleia.

A donepezila deve ser prescrita inicialmente na dose de 5 mg, via oral, à noite, por 4 semanas com aumento da dose para 10 mg, via oral, à noite. Efeitos adversos incluem bradicardia, redução do apetite, náusea, vômitos e perda de peso, diarreia, tontura, cefaleia, aumento da pressão arterial, síncope e arritmia com risco de torsades de pointes.

Memantina

A memantina é um antagonista parcial dos receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). Essa medicação tem um efeito protetor do córtex hipocampal por limitar o dano neuronal resultante da excitabilidade glutamatérgica no receptor NMDA. A memantina foi aprovada para uso em 2003, e, desde então, nenhum novo fármaco foi aprovado para o tratamento da DA.

A memantina é prescrita em combinação com um anticolinesterásico para o tratamento da DA moderada a grave. Apesar de evidências de apenas discretos resultados com essa combinação em poucos ensaios clínicos randomizados, essa prescrição é indicada pela baixa incidência de toxicidade com a memantina e pela ausência de tratamentos para o declínio neurocognitivo mais acentuado.⁴⁷

Antidepressivos (inibidores seletivos da recaptação de serotonina/inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina)

A prescrição de ADs, bem como de neurolépticos, para o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos é guiada pela experiência e por evidências construídas a partir do uso dessas medicações em condições psiquiátricas primárias.⁴⁹ Entretanto já existe um volume considerável de estudos que analisaram os riscos e a eficácia de sua utilização para o tratamento dos sintomas neuropsiquiátricos.

Os fatores que podem ajudar a direcionar a escolha do AD são:

• Histórico do indivíduo de resposta terapêutica.
• Efeitos colaterais que se deseja evitar (por exemplo, paroxetina pode causar efeitos anticolinérgicos indesejáveis).
• Escolha de sintomas–alvo (por exemplo, duloxetina para controle concomitante de dor; mirtazapina para benefício em sono e apetite).

Antipsicóticos

Os antipsicóticos são fármacos utilizados com frequência em pacientes com demência na DA, na tentativa de controlar sintomas neuropsiquiátricos, como agitação, agressividade e psicose. Alguns ensaios clínicos sugerem benefício clínico significativo,⁶¹ e outros chegaram a relatar a reincidência dos sintomas indesejados quando o antipsicótico foi suspenso.⁶²

A atualização dos critérios de Beers da Sociedade Americana de Geriatria (American Geriatrics Society — AGS) para uso inapropriado de medicações em idosos recomenda que os antipsicóticos sejam evitados para o tratamento de sintomas neuropsiquiátricos ou de delirium em demência, devendo ser reservados para quando as medidas não farmacológicas falharem ou não sejam possíveis, e/ou quando o idoso representar risco para si ou para outros.⁶⁵

Fármacos modificadoras de doença

O caminho para o desenvolvimento de DMDs (fármacos modificadores de doença) começa pela identificação de pacientes com DA em estágios pré-demenciais e pré-clínicos. O diagnóstico precoce passou a ser possível devido ao avanço recente no desenvolvimento de biomarcadores para a DA capazes de identificar casos pouco sintomáticos ou assintomáticos. A seguir, objetivando a intervenção em estágios específicos da patogênese da DA, proteínas-chave do processo neuropatológico são definidas como alvos moleculares.

A partir do conhecimento da patologia da DA, os alvos moleculares possíveis para o desenvolvimento de um tratamento modificador de doença seriam déficit colinérgico, excitotoxicidade, apoptose, suporte neurotrófico, homeostase de membrana, estresse oxidativo, neuroinflamação, hiperfosforilação da p-tau e acúmulo do peptídeo amiloide.

Os novos fármacos em estudo estão focados em três etapas da patologia da DA: a patologia beta-amiloide, a degeneração do citoesqueleto neuronal e a neurotoxicidade secundária, com alvos moleculares inflamatórios e participantes do estresse oxidativo.⁶⁶

Os compostos estudados podem ser divididos entre aqueles baseados na patologia amiloide e os baseados em outros alvos moleculares e diferentes mecanismos de ação, incluindo os baseados na patologia tau. As terapias com base na patologia amiloide são imunoterápicos ativos ou passivos capazes de ligação ao peptídeo beta-amiloide, evitando seu acúmulo ou reduzindo-o.⁹

A pesquisa e o investimento para elucidar os mecanismos relacionados à fisiopatologia da DA e que possam auxiliar no diagnóstico e no desenvolvimento de terapias modificadoras de doença estão progredindo de forma rápida. Espera-se que, nos próximos anos, o PET molecular (PET-βA ou PET-tau) esteja validado e disponível para uso clínico no Brasil. Há também grande expectativa quanto ao desenvolvimento de outras estratégias, de forma ideal, pouco invasivas e de baixo custo, como os biomarcadores plasmáticos.

Tratamentos efetivos para DA são necessários com grande urgência. Fármacos direcionados a mecanismos fisiopatológicos que impeçam a progressão da neurodegeneração e que garantam melhor sobrevida têm sido alvo dos principais investimentos em pesquisa. Ao longo da próxima década, é possível que venham a ser observados avanços no tratamento da DA para um patamar em que essa doença se torne passível de prevenção e tratável.

1. Nitrini R, Bottino CMC, Albala C, Custodio Capuñay NS, Ketzoian C, Llibre Rodriguez J, et al. Prevalence of dementia in Latin America: a collaborative study of population-based cohorts. Int Psychogeriatrics. 2009 Aug 1;21(4):622–30. https://doi.org/10.1017/S1041610209009430 
2. Atri A. The alzheimer’s disease clinical spectrum: diagnosis and management. Med Clin North Am. 2019 Mar;103(2):263–93. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2018.10.009 
3. Mattsson N, Andreasson U, Zetterberg H, Blennow K, Weiner MW, Aisen P, et al. Association of plasma neurofilament light with neurodegeneration in patients with alzheimer disease. JAMA Neurol. 2017 May;74(5):557–66. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2016.6117 
4. Alzheimer’s Association. 2018 alzheimer’s disease facts and figures: includes a special report on the financial and personal benefits of early diagnosis. Alzheimers Dement 2018;14(3):367–429. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.001 
5. Hardy J, Higgins G. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science. 1992 Apr;256(5054):184–5. https://doi.org/10.1126/science.1566067 
6. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, Fagan AM, Goate A, Fox NC, et al. Clinical and biomarker changes in dominantly inherited Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012;367(9):795–804. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1202753 
7. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH, et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2011 May;7(3):263–9. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.005 
8. Ismail Z, Smith EE, Geda Y, Sultzer D, Brodaty H, Smith G, et al. Neuropsychiatric symptoms as early manifestations of emergent dementia: provisional diagnostic criteria for mild behavioral impairment. Alzheimer’s Dement. 2016 Feb;12(2):195–202. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2015.05.017 
9. Livingston G, Sommerlad A, Orgeta V, Costafreda SG, Huntley J, Ames D, et al. Dementia prevention, intervention, and care. Lancet. 2017 Dec;390(10113):2673–734. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31363–6 
10. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002 Jul;297(5580):353–6. https://doi.org/10.1126/science.1072994 
11. Selkoe DJ, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease at 25 years. EMBO Mol Med. 2016 Jun;8(6):595–608. https://doi.org/10.1126/science.1072994 
12. Karch CM, Goate AM. Alzheimer’s disease risk genes and mechanisms of disease pathogenesis. Biol Psychiatry. 2015 Jan;77(1):43–51. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006 
13. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 2016 Jul;388(10043):505–17. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.05.006 
14. Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Jiang H, DeMattos RB, Patterson BW, et al. Human apoE isoforms differentially regulate brain amyloid- peptide clearance. Sci Transl Med. 2011 Jun;3(89):89ra57. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3002156 
15. Genin E, Hannequin D, Wallon D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, et al. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Mol Psychiatry. 2011 Sep;16(9):903–7. https://doi.org/10.1038/mp.2011.52 
16. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennett DA, Craft S, Fagan AM, et al. Toward defining the preclinical stages of alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2011 May;7(3):280–92. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2011.03.003 
17. Dubois B, Hampel H, Feldman HH, Scheltens P, Aisen P, Andrieu S, et al. Preclinical Alzheimer’s disease: definition, natural history, and diagnostic criteria. Alzheimer’s Dement. 2016 Mar;12(3):292–323. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.02.002 
18. Petersen RC, Smith GE, Waring SC, Ivnik RJ, Tangalos EG, Kokmen E. Mild cognitive impairment. Arch Neurol. 1999 Mar;56(3):303–8. https://doi.org/10.1001/archneur.56.6.760 
19. Petersen RC. Mild cognitive impairment. Contin Lifelong Learn Neurol. 2016 Apr;22(2):404–18. https://doi.org/10.1212/CON.0000000000000313 
20. Lopez OL, Jagust WJ, DeKosky ST, Becker JT, Fitzpatrick A, Dulberg C, et al. Prevalence and classification of mild cognitive impairment in the cardiovascular health study cognition study. Arch Neurol. 2003 Oct;60(10):1385–9. https://doi.org/10.1001/archneur.60.10.1385 
21. Petersen RC, Roberts RO, Knopman DS, Geda YE, Cha RH, Pankratz VS, et al. Prevalence of mild cognitive impairment is higher in men: the mayo clinic study of aging. Neurology. 2010 Sep;75(10):889–97. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3181f11d85 
22. American Psychiatric Association. Manual diagnóstico e estatístico de transtornos mentais disorders: DSM-V. 5. ed. Porto Alegre: Artmed; 2014.
23. Frisoni GB, Fox NC, Jack CR, Scheltens P, Thompson PM. The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2010 Feb;6(2):67–77. https://doi.org/10.1038/nrneurol.2009.215 
24. Scheltens P, Leys D, Barkhof F, Huglo D, Weinstein HC, Vermersch P, et al. Atrophy of medial temporal lobes on MRI in “probable” Alzheimer’s disease and normal ageing: diagnostic value and neuropsychological correlates. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992 Oct;55(10):967–72. https://doi.org/10.1136/jnnp.55.10.967 
25. Scheltens P, Launer LJ, Barkhof F, Weinstein HC, Gool WA. Visual assessment of medial temporal lobe atrophy on magnetic resonance imaging: interobserver reliability. J Neurol. 1995 Sep;242(9):557–60. https://doi.org/10.1007/BF00868807 
26. Korf ESC, Wahlund LO, Visser PJ, Scheltens P. Medial temporal lobe atrophy on MRI predicts dementia in patients with mild cognitive impairment. Neurology. 2004 Jul;63(1):94–100. https://doi.org/10.1212/01.wnl.0000133114.92694.93 
27. Koedam ELGE, Lehmann M, van der Flier WM, Scheltens P, Pijnenburg YAL, Fox N, et al. Visual assessment of posterior atrophy development of a MRI rating scale. Eur Radiol. 2011 Dec;21(12):2618–25. https://doi.org/10.1007/s00330-011-2205-4 
28. Lehmann M, Koedam ELGE, Barnes J, Bartlett JW, Ryan NS, Pijnenburg YAL, et al. Posterior cerebral atrophy in the absence of medial temporal lobe atrophy in pathologically-confirmed alzheimer’s disease. Neurobiol Aging. 2012 Mar;33(3):627.e1-627–.e12. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2011.04.003 
29. Herholz K, Ebmeier K. Clinical amyloid imaging in alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2011 Jul;10(7):667–70. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70123-5 
30. Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL, Tijms BM, Scheltens P, Verhey FRJ, et al. Prevalence of cerebral amyloid pathology in persons without dementia. JAMA. 2015 May;313(19):1924–38. https://doi.org/10.1001/jama.2015.4668 
31. Rowe CC, Ellis KA, Rimajova M, Bourgeat P, Pike KE, Jones G, et al. Amyloid imaging results from the Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) study of aging. Neurobiol Aging. 2010 Aug;31(8):1275–83. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2010.04.007 
32. Nelson PT, Alafuzoff I, Bigio EH, Bouras C, Braak H, Cairns NJ, et al. Correlation of alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: a review of the literature. J Neuropathol Exp Neurol. 2012 May;71(5):362–81. https://doi.org/10.1097/NEN.0b013e31825018f7 
33. Villemagne VL, Fodero-Tavoletti MT, Masters CL, Rowe CC. Tau imaging: early progress and future directions. Lancet Neurol. 2015 Jan;14(1):114–24. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(06)70355-6 
34. Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol. 2006 Mar;5(3):228–34. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(06)70355-6 
35. Diniz BSO, Pinto JA, Forlenza OV. Do CSF total tau, phosphorylated tau, and β-amyloid 42 help to predict progression of mild cognitive impairment to Alzheimer’s disease? A systematic review and meta-analysis of the literature. World J Biol Psychiatry. 2008 Jan;9(3):172–82. https://doi.org/10.1080/15622970701535502 
36. Forlenza OV, Radanovic M, Talib LL, Aprahamian I, Diniz BS, Zetterberg H, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers in alzheimer’s disease: diagnostic accuracy and prediction of dementia. Alzheimers Dement (Amst). 2015 Oct;1(4):455–63. https://doi.org/10.1016/j.dadm.2015.09.003 
37. Henriksen K, O’Bryant SE, Hampel H, Trojanowski JQ, Montine TJ, Jeromin A, et al. The future of blood-based biomarkers for alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2014 Jan;10(1):115–31. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2013.01.013 
38. Blennow K. A review of fluid biomarkers for alzheimer’s disease: moving from csf to blood. Neurol Ther. 2017 Jul;6(S1):15–24. https://doi.org/10.1007/s40120-017-0073-9 
39. Bateman RJ, Blennow K, Doody R, Hendrix S, Lovestone S, Salloway S, et al. Plasma biomarkers of ad emerging as essential tools for drug development: an EU/US CTAD Task Force Report. J Prev Alzheimer’s Dis. 2019;6(3):169–73. https://doi.org/10.14283/jpad.2019.21 
40. Jack CR, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, et al. NIA-AA research framework: toward a biological definition of alzheimer’s disease. Alzheimer’s Dement. 2018 Apr;14(4):535–62. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018 
41. Jack CR, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Feldman HH, Frisoni GB, et al. A/T/N: an unbiased descriptive classification scheme for alzheimer disease biomarkers. Neurology. 2016 Aug;87(5):539–47. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000002923 
42. Feldman HH, Lane R. Rivastigmine: a placebo controlled trial of twice daily and three times daily regimens in patients with alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Oct;78(10):1056–63. https://doi.org/10.1136/jnnp.2006.099424 
43. Lyketsos CG, Steinberg M, Tschanz JT, Norton MC, Steffens DC, Breitner JC. Mental and behavioral disturbances in dementia: findings from the cache county study on memory in aging. Am J Psychiatry. 2000 May;157(5):708–14. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.157.5.708 
44. Kales HC, Gitlin LN, Lyketsos CG. Assessment and management of behavioral and psychological symptoms of dementia. BMJ. 2015 Mar;350:h369. https://doi.org/10.1136/bmj.h369 
45. Oliveira AM, Radanovic M, Homem de Mello PC, Buchain PC, Dias Vizzotto A, Harder J, et al. An intervention to reduce neuropsychiatric symptoms and caregiver burden in dementia: preliminary results from a randomized trial of the tailored activity program-outpatient version. Int J Geriatr Psychiatry. 2019 Sep;34(9):1301–7. https://doi.org/10.1002/gps.4958 
46. Gitlin LN, Arthur P, Piersol C, Hessels V, Wu SS, Dai Y, et al. Targeting behavioral symptoms and functional decline in dementia: a randomized clinical trial. J Am Geriatr Soc. 2018 Feb;66(2):339–45. https://doi.org/10.1111/jgs.15194 
47. Epperly T, Dunay MA, Boice JL. Alzheimer disease: pharmacologic and nonpharmacologic therapies for cognitive and functional symptoms. Am Fam Physician. 2017 Jun;95(12):771–8.
48. Dyer SM, Harrison SL, Laver K, Whitehead C, Crotty M. An overview of systematic reviews of pharmacological and non-pharmacological interventions for the treatment of behavioral and psychological symptoms of dementia. Int Psychogeriatr. 2018 Mar;30(3):295–309. https://doi.org/10.1017/S1041610217002344 
49. Forlenza OV, Loureiro JC, Pais MV, Stella F. Recent advances in the management of neuropsychiatric symptoms in dementia. Curr Opin Psychiatry. 2017 Mar;30(2):151–8. https://doi.org/10.1097/YCO.0000000000000309 
50. Chi S, Wang C, Jiang T, Zhu X-C, Yu J-T, Tan L. The prevalence of depression in Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Curr Alzheimer Res. 2015;12(2):189–98. https://doi.org/10.2174/1567205012666150204124310 
51. Zhao QF, Tan L, Wang HF, Jiang T, Tan MS, Tan L, et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2016 Jan;190:264–71. https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.09.069 
52. Pink A, Stokin GB, Bartley MM, Roberts RO, Sochor O, Machulda MM, et al. Neuropsychiatric symptoms, APOE 4, and the risk of incident dementia: a population-based study. Neurology. 2015 Mar;84(9):935–43. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001307 
53. Lanctôt KL, Agüera-Ortiz L, Brodaty H, Francis PT, Geda YE, Ismail Z, et al. Apathy associated with neurocognitive disorders: recent progress and future directions. Alzheimer’s Dement. 2017 Jan;13(1):84–100. https://doi.org/10.1016/j.jalz.2016.05.008 
54. Robert P, Lanctôt KL, Agüera-Ortiz L, Aalten P, Bremond F, Defrancesco M, et al. Is it time to revise the diagnostic criteria for apathy in brain disorders? The 2018 International Consensus Group. Eur Psychiatry. 2018 Oct;54:71–6. https://doi.org/10.1016/j.eurpsy.2018.07.008 
55. Brodaty H, Burns K. Nonpharmacological management of apathy in dementia: a systematic review. Am J Geriatr Psychiatry. 2012 Jul;20(7):549–64. https://doi.org/10.1097/JGP.0b013e31822be242 
56. Gitlin LN, Kales HC, Lyketsos CG. Nonpharmacologic management of behavioral symptoms in dementia. JAMA. 2012 Nov;308(19):2020–9. https://doi.org/10.1001/jama.2012.36918 
57. Gauthier S. Advances in the pharmacotherapy of Alzheimer’s disease. CMAJ. 2002 Mar;166(5):616–23.
58. Schneider LS. Alzheimer disease pharmacologic treatment and treatment research. Continuum. 2013 Apr;19(2):339–57. https://doi.org/10.1212/01.CON.0000429180.60095.d0 
59. Blanco-Silvente L, Castells X, Saez M, Barceló MA, Garre-Olmo J, Vilalta-Franch J, et al. Discontinuation, efficacy, and safety of cholinesterase inhibitors for Alzheimer’s disease: a meta-analysis and meta-regression of 43 randomized clinical trials enrolling 16 106 patients. Int J Neuropsychopharmacol. 2017 Jul;20(7):519–28. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyx012 
60. Seitz DP, Adunuri N, Gill SS, Gruneir A, Herrmann N, Rochon P. Antidepressants for agitation and psychosis in dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Feb;85(1):20–2. https://doi.org/10.1002/14651858.CD008191.pub2 
61. Sultzer DL, Davis SM, Tariot PN, Dagerman KS, Lebowitz BD, Lyketsos CG, et al. Clinical symptom responses to atypical antipsychotic medications in Alzheimer’s disease: phase 1 outcomes from the CATIE-AD effectiveness trial. Am J Psychiatry. 2008 Jul;165(7):844–54. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.2008.07111779 
62. Devanand DP, Mintzer J, Schultz SK, Andrews HF, Sultzer DL, de la Pena D, et al. Relapse risk after discontinuation of risperidone in alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2012 Oct;367(16):1497–507. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1114058 
63. Maust DT, Kim HM, Seyfried LS, Chiang C, Kavanagh J, Schneider LS, et al. Antipsychotics, other psychotropics, and the risk of death in patients with dementia. JAMA Psychiatry. 2015 May;72(5):438–45. https://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2014.3018 
64. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA. 2005 Oct;294(15):1934–43. https://doi.org/10.1001/jama.294.15.1934 
65. American Geriatrics Society Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers CriteriaVR for potentially inappropriate medication use in older adults. J Am Geriatr Soc. 2019;67(4):674–94. https://doi.org/10.1111/jgs.15767 
66. Forlenza OV, Diniz BS, Gattaz WF. Diagnosis and biomarkers of predementia in Alzheimer’s disease. BMC Med. 2010 Dec;8(1):89. https://doi.org/10.1186/1741-7015-8-89